184821. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, optikailag aktív 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítáásra
1 184 821 2 lyen inert oldószer alkalmazásával egyidejűleg, amely alkoholos komponensként R3-O0 csoportot tartalmaz- a képletben R3 jelentése a már megadott —. Az átészterezésnél minden inert szerves oldószert vagy ezek keverékét alkalmazhatjuk. íiyenek előnyösen az éterek — mint a dioxán, a tetrahidrofurán, a glikol-monometil-éter, a glikol-dimetil-éter-, a dimetil-formamid, a dimetil-szulfoxid, az acetonitril, a piridin és a hexame til -foszforsav-íriamid. A reakció hőmérséklete széles tartományon belül változhat. Általában 20 °C és 150 °C hőmérséklet között, előnyösen mintegy 50 °C és 100 °C hőmérséklet között dolgozunk. A reakciót végrehajthatjuk normálnyomáson, de dolgozhatunk megemelt nyomáson is. Általában normálnyomáson dolgozunk. Alkoholos komponensként előnyösen alkálifém-alkoholátokat - mint nátrium- vagy kálium-alkoholátot - alkalmazunk. Az alkoholátokat az alkoholízis során mindig moláris mennyiségben vagy kis feleslegben alkalmazzuk. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek- az (I) általános képletben R, R1, R2, R3 és X jelentése a már megadott — gyógyszerek, különösen a véredény és a vérkeringési rendszert befolyásoló hatóanyagokként alkalmazhatók. Széles, sokoldalú farmakológiái hatásspektrummal rendelkeznek. Állatkísérletekkel az alábbi fő hatásaikat bizonyítottuk: 1. Parenterális, orális és perlingvális alkalmazás esetén jelentős és hosszú ideig tartó koronaértágító hatásúak. A koronaérre kifejtett hatásukat nitrittípusu, a szív terhelését csökkentő hatás erősíti. Az energiamegtakarítás irányában befolyásolják, illetve megváltoztatják a szív anyagcseréjét. 2. Az. ingerképző és ingervezető rendszer izgathatósága a szívben lecsökken és így a gyógyászati adagokban kimutatható remegés elleni hatást eredményez. 3. A véredények sima izomzatának tónusa a vegyületek hatására erősen csökken. Ez a véredény-spazmolitikus hatás az egész véredényrendszerben létrejön, vagy kisebb vagy nagyobb mértékben a véredényeket körülvevő területre, például a központi idegrendszerre, különösen a cerebrális területre izolálódva nyilvánul meg. 4. A vegyületek csökkentik a normál vérnyomású és hipertóniás állatok vérnyomását, így vérnyomáscsökkentőszerként alkalmazhatók. 5. A vegyületeknek erős izomspazmolitikus hatása van a gyomor, a béltraktus, az urogenitális traktus és a légzőrendszer sima ízomzatában. A találmány szerinti vegyületek fenti tulajdonságaik alapján különösen alkalmasak az akut és krónikus helyi vérszegénységből eredő szívbetegségek megelőzésére és gyógyítására a legtágabb értelemben, valamint a magas vérnyomás gyógyítására és a cerebrális és perifériás vérkeringési zavarok kezelésére. Az új hatóanyagokból ismert módon készíthetünk szokásos készítményeket, mint tablettákat, kapszulákat, drazsékat, pilulákat, granulátumokat, aeroszolokat, emulziókat, szuszpenziókat és oldatokat inert, nem-toxikus gyógyászati szempontból megfelelő hordozóanyagok és oldószerek felhasználásával. A hatóanyagot 0,5- 90 súly% mennyiségben alkalmazzuk a keverék összsúlyára számítva, azaz olyan mennyiségben alkalmazzuk, amely elegendő ahhoz, hogy a megfelelő adagolási menynyiséget érjük el. \ készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot összekeverjük az oldószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal, adott esetben emulgeálószer és/vagy diszpergálószer alkalmazásával, amikoris abban az esetben, ha hígítószerként vizet alkalmazunk, úgy adott esetben segédoldószerként valamilyen szerves oldószert használ ank. Segédanyagokként megemlítjük a következőket: Víz, nem-toxikus szerves oldószerek, mint paraffinok (például kőolaj-frakciók), növényi olajok (például földimogyoró- vagy szezámolaj), alkoholok (például etilalkohol, glicerin), glikolok (például propilénglikol, polietilénglikol), szilárd hordozóanyagok, mint természetes kőzetlisztek (például kaolinok, agyagok, talkum, kréta), szintetikus kőzetlisztek (például nagy diszperzitásfokú kovasavak, szilikátok), cukrok (például nyerscukor, tejcukor és szőlőcukor), emulgeálószerek, mint nemionos és arnonos emulgeátorok (például polioxietilén-zsírsav-észterek, polioxietilén-zsíralkohol-éterek, alkil-szulfonátok, aril-szulfonátok), diszpergálószerek (például lignin, szulfit.zennylúgok, metilcellulóz, keményítő és polivinilpirrolidon), valamint síkosítószerek (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát). Az adagolás szokásos módon történik, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlingválisan vagy intravénásán. Orális adagolás esetén a tabletták a megadott hordozóanyagokon kívül természetesen tartalmazhatnak további adalékokat is, például nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot vagy dikalcium-foszfátot különböző további adalékokkal együtt, mint keményítők, előnyösen burgonyakeményítő, zselatin. Tartalmazhatnak a tabletták továbbá síkosító anyagokat, mint magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum. Vizes sz iszpenziók és/vagy elixírek esetén, amelyeket orálisan alkalmazunk, a hatóanyagokat a már megadott segédanyagokon kívül különböző ízjavító, illetve színezőanyagokkal is összekeverhetjük. Parenterális alkalmazás esetén a hatóanyagok oldatait alkalmazzuk, amely megfelelő folyékony hordozóanyagé kát tartalmaz. Intravénás alkalmazásnál előnyösen mintegy 0,001 — 10 mg/kg, előnyösen mintegy 0,05—1 mg/kg testsúly mennyiséget alkalmazunk naponta a hatásos eredmény eléréséhez, orális alkalmazás esetén pedig naponta mintegy 0,05-20 mg/kg, előnyöen 0,1-5 mg/kg testsúly mennyiséget adagolunk. Ennek ellenére adott esetben szükséges lehet a megadott mennyiségektől való eltérés, mégpedig a kísérleti állat súlyától, illetve az alkalmazás módjától függően az állatorvos véleménye alapján az állatnak a gyógyszerrel szembeni viselkedése, a készítmény fajtája, az adagolás időpontja, illetve az adagolás közötti intervallumok figyelembevételével. Egyes esetekben ennek alapján elegendő lehet a megadott minimális mennyiségnél kisebb mennyiség is, míg más esetekben a felső határt kell átlépni. Nagyobb mennyiségben történő adagolás esetén ajánlatos az adagot több kisebb adagra elosztani. A fenti adagolási mennyiségek az embergyógyászatban is várhatóan megfelelőek. Értelemszerűen itt is a fentiek szerint kell eljárni. Az alábbi kiviteli példák szerint előállított (I) általános képletű vegyületek — az (I) általános képletben R, R1, R2 , R3 és X jelentése a már megadott —, valamint a kiindulási vegyületek a közbenső termékek optikai tisz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
