184816. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített imidazolil-metil-tio pirimidon-származékok előállítására
1 i 84 S16 2 1. példa (i) 7,5 g etil-2-formil-3-(5-(l,3-benzo-dioxolil)]-propionát 20 ml metanollal készített oldatát metanolos nátrium-metoxidhoz adjuk (amelyet 0,689 g nátriumból és 50 ml metanolból készítettünk), majd 3,12 g nitrogénguanidint adunk keverés közben az elegyhez. Ezután az elegyet 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és bepároljuk, a maradékot 200 ml vízben oldjuk és az oldatot kloroformmal extraháljuk. A maradék vizes fázist ecetsavva! 5-ös pH-ra állítjuk és a kivált fehér színű csapadékot szűréssel elkülönítjük és így 4,08 g 2-nitroamino-5-[5-(l ,3-benzo-dioxoli!)-metil]4-pirimidont kapunk, amely 200-202 °C-on olvad. Vizes ecetsavból való átkristályosítás után a termék olvadáspontja 201,5— 202,5 °C. (ii) 0,77 g cisztamint és 2-nitro-amino-5-[5-(l,3-benzodioxblil)-metil]4-piriniidonbó! 2,90 g-ot visszafolyatás közben együtt melegítünk 75 ml piridinben 16 óra hoszszat nitrogéngáz légkörben. Az elegyet szárazra pároljuk és 50 ml tömény hidrogén-kloridot adunk a maradékhoz, majd az egészet melegítjük és keverjük. Ezután a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk, ily módon 3,5 g 2-(2-merkaptc-etilamino)-5-[5-(l,3-benzodioxolil)-meti]]4-pirimidon-hidrokloridot kapunk, amely 148—152 °C-on olvad. (iii) 0,50 g 2-(2-merkapto-eti!-amino) 5-[5-(l,3-benzodioxolil)-metil]-4-pirimidon-hidroklorid, 0,22 g 4-hidroximetil-5-metil-imidazol hidroklorid és 15 ml ecetsav elegyét visszafolyatás közben melegítjük 16 óra hosszat, utána lehűlni hagyjuk és szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 0,2 g 2-[2-(5-metil4-imidazolil-metil-tio)-etilaminoj - 5 - [5 - (1,3 - benzodioxolil) - metil] - 4 - pirimidon-díhidrokloridot kapunk, amely 229—234 °C-on olvad. 2. példa (i) 51,57 g 6-metil-piridin-3-karboxaldehid, 44,30 g malonsav, 6 ml piperidin és 300 ml piridin elegyét 100 °C-on keverjük és utána lehűlni hagyjuk. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékhoz vizet adunk, a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és etanol/ecetsav-elegybői átkristályosítjuk. Ily módon 41,25 g 3-(6-metil4-piridil)akrilsavat kapunk, amelynek az olvadáspontja 213,5-215,5 °C. (ii) 50,70 g 3-(6-metil-3-piridil)-akrilsav, 350 ml vízmentes etanol és 25 ml tömény kénsav elegyét keverjük és 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd körülbelül 250 ml-t eltávolítunk belőle lepárlással. A maradékot jegesvizes ammónium-hidioxidba öntjük és az elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat vízzel mossuk és bepároljuk, így olajat kapunk, amely állás közben kikristályosodik. A keletkező kristályos anyag etil-3-(6-metil-3-piridii)-akrilát, amely 36-37 °C-on olvad. (iii) 60, 36 g etil-3-(6 metil-3-piridil)-akrilátot etanolban hidrogénezünk 35 °C-on és 355 kPa nyomáson palládium/szén (10%, 1,0 g) jelenlétében. Az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk, így etil-3-(6-metil-3-piridíl)propionátot kapunk olaj alakjában. (iv) 1,31 g etil-3-(6-metii-3-piridil)-propionát és 7,43 g etil-formát elegyét keverés közben cseppenként hozzáadjuk nátrium-hidrid-szuszpenzióhoz (50%-os olajos diszperzió, 4,07 g) 1,2-dimetoxi-etánban (24 ml) és az elegyet 0°C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, utána éjszakán át keverjük, majd 300 g jeges vízbe öntjük. Az elegyet éterrel extraháljuk, a vizes fázist hidrogén-kloriddal 5,4 pH-ra savanyítjuk és a kivált szilárd részt elkülönítjük. Ily módon 10,5 g (70%) etil-2-formil-3-(6-metil-3-piridi))-propionátot kapunk, amely 142-144 °C-on olvad. (v) 1,55 g etil-2-formil-3-(6-metil-3-piridil)-propionát 20 ml metanollal készített oldatát keverés közben hozzáadjuk metanolos nátrium-metoxid-oldathoz (0,161 nátriumból és 20 ml metanolból). Ezután 0,73 g vízmentes nitro-guanidint adunk az elegyhez és az egészet visszafolyatás közben melegítjük éjszakán át, majd szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml vízben oldjuk, az oldatot kloroformmal extraháljuk és a vizes fázis pH-ját 5-re állítjuk ef etsavval. A kicsapódott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és metanol/ecetsavelegyből átkristályosítjuk. Ily módon 0,5 g (27 %) 2-nitro-amino-5-(6-metil-3-piridil-metil)4-pirimidont kapunk, amely 215— 216 cC-on (bomlás közben) olvad. (vi) 1,54 g cisztamin, 5,22 g 2-nitro-amino-5-(6-metil-3-piridil-meti])4-pirimidon és 150 ml vízmentes piridin elegyét nitrogéngáz légkörben 100°C-on melegítjük 16 óra hosszat, majd 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A lehűlt elegyet szűrjük és így 2,6 g 2-(2-merkaptoetiI-amino)-5-(6-metil-3-piridil-metil)4-pirimidont kapunk. amely 180—185 °C-on olvad. (vii) 2-(2-merkapto-etil-amino)-5-(6-metil-3-piridilmetil) 4-pirimidont és 4-hidroxi-metil-5-metü-imidazolt visszafolyatás közben melegítünk vizes hidrogén-bromidoldatban és így 2-[2-(5-metil4-imidazolil-nietil-üo)-etilamino] - 5 - (6 - metil - 3 - piridil - metil) - 4 - pirimidontrihidrobromidot kapunk, mely 230—232 °C-on olvad. 3. példa (a) 3,19 g 2-tritil-tio-etil-amint és 2,90 g 2-nitroamino-5-[5-(l ,3-benzodioxoliÍ)-metil]4-pirimidont viszszafolyatás közben melegítünk etanolban és így 2,95 g 2 - (2 - tritil - tio - etil - amino) - 5 - [5 - (1,3 - benzo - dioxolil)-metil]-4-pirimidoní kapunk. (b) 0,41 g 2^2-tritil-tio-etU-amino)-5-[5-(l,3-benzodioxo!il)-meti!]4-pirimidont és 0,31 g 4-hidroxi-metil-5-metil-imidazol-hidrokloridot visszafolyatás közben melegítünk hidrogén-kloridot tartalmazó ecetsavban és így 0,07 g 2-[2-(5-metil4-imidazold-metil-tio)-etil-amino]-5- [5 - (1,3 - benzo - dioxoiil) - metil] - 4 - pirimidon - dihidrokloridot kapunk, olvadáspont 229-234 °C. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (1) általános képletű helyettesített imidazolil-metil-tio-pirimidon-származékok és savaddíciós sóik előállítására, ahol Hét adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített imidazolilcsoportot jelent, n értéke 2 vagy 3, Z hidrogénatomot képvisel, A jelentése valamely 1 -3 szénatomos alkiléncsoport, és B 4- vagy 5-(l,3-benzo-dioxoiii)- vagy adott esetben 10 Ifi 20 25 39 35 40 45 50 65 60 05 4
