184813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difoszfonát-származékok előállítására
î iw si;? 2 4, 5, és 12 és 13 vegyületek esetén figyelhető meg. — A vegyületek azzal a fontos tulajdonsággal rendelkeznek, hogy magas zsír- és koleszterintartalmú diétán tartott patkányokon jelentős mértékben csökkentik a máj és aorta lipidek, különösen a koleszterin mennyiségét. Itt nem közölt kísérletek szintén kimutatták, hogy a vegyületek, példáid a 2 és 4 vegyület, növelik az epében és az ürülékben a koleszterin-kiválasztását, ami a szövetekbeli koleszterin nettó csökkenéséhez vezet. így megjegyezzük, hogy a hagyományos hipolipidémiás vegyületekkel összehasonlítva az (I) általános képletű difoszfonátok elsődleges hatásai különbözők és újak. Ezeknek a hatásoknak (megnövelt HDL, a koleszterinnek a szövetekből való kivonása) specifitása határozottan azt sugallja, hogy e vegyületeket atherosclerosis gyógyításában használjuk fel. Nyuiakon végzett kísérletek — mely kísérletekben az atherosclerosist koleszterin-etetéssel idéztük elő — megerősítették az előző megfigyeléseket, vagyis azt, hogy a p-Cl oldailáncot tartalmazó 4 vegyület a leghatékonyabb. Továbbá az a tény, hogy a 4 vegyület sav és só formái hatással vannak kalcium-anyagcserére, azt sugallja, hogy ezen ismertetett difoszfonátok nem észterezett formái is felhasználhatók az atherosclerosis késői szakaszainak kezelésére. 15. példa Az (I) általános képletű difoszfonátok hipoglükémiás hatásának vizsgálata 150-200 g-os, hím Wistai patkányokat (5 tagú csoport) 4 napon át kezeltünk előzőleg megvizsgált foszfonátokkal. Az állatokat egy éjszakán át koplaltattuk, és az 5. napon enyhe éteres érzéstelenítés mellett dekapitáltuk őket. EDTA (mint antikoaguláns) használata mellett összegyűjtöttük a vérmintákat. Az eredményeket [átlagértékek ± elérés] formában adtuk meg. Az V. táblázatban látható eredmények azt mutatják, hogy a leghatásosabb — különösen I. P. adagolás esetén - a p-klór-fenil-difoszfonát volt. V. táblázat Hipoglikémiás hatás Adagolás módja, dózis és hordozóanyag Kontrollok Plazma glükóz [mg/100 ml] 4 2 21 27 vegyület i.p.; 50 mg/kg; vizes puffer 87*3 36*1 p.o.; 50 mg/kg; vizes puffer 132*8 100*12 p.o.; 50 mg/kg; gabonaolaj p.o.; 100 mg/kg; 125*10 90*5 vizes puffer 111*7 93*12 p.o.; 50 mg/kg; gabonaolaj p.o.; 200 mg/kg; 125*10 110*10 vizes puffer p.o.; 200 mg/kg; 131*4 88*5 vizes puffer 131*4 102*9 A glükóz meghatározását W. Wermer és H. G. Wielinger enzimes eljárásával (Z. Analyt. Chem., 252, 224 [1970]) végeztük el (Boehringer Mannheim, Kit No. 124036-ból). A találmány oltalmi köribe tartoznak még olyan hipoglúkémiás és antiatherogén készítmények, melyek hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak gyógyászatilag megfelelő hatást biztosító mennyiségben. A foszfor,át-vegyületek mennyiségét a gyógyászati készítményekben úgy választjuk meg, hogy a kívánt hatást biztonságosan elérjük * gyógyszeres kezelésekkel együttjáró eredmény/kockázat arány ésszerű értéken tartása mellett. Az orvosi megítélés elfogadható és biztonságos határain belül a foszfonát-vegyületek adagolását a kezelt állapot súlyosságától, a kezelés időtartamától és az alkalmazott egyedi foszfonát-vegyüiettől függően változtatjuk. A foszfonátokat gyógyászatiéig elfogadható termékek formájában állítjuk elő, melyek tartalmazzák az alkalmazott készítmény összes alkotóelemét, valamint alkalmasak az emberi és állati szövetekkel való érintkezésére anélkül, hogy nemkívánatos toxicitás, irritáció vagy allergikus tünetek lépnének fel, és mindemellett a készítményre jellemző eredmény/kockázat arány is ésszerű határokon belül van. A találmány szerinti gyógyászati készítmények orális adagolásra keverékek formájában állíthatók elő, melyik a hatóanyag mellett valamilyen szilárd hordozóanyagot, például laktózt, szacharózt, szorbitot, mannitot, keményítőt amiíopektint, cellulóz-származékot és/vagy zselatint tartalmaz. Az összekeveréshez felhasználhatunk nedvesítőszeleket, például magnézium-sztearátot, kalcium-sztearátot, „caibowaxjj-féléket és/vagy poli(etilén-glikolt). Néha előnyös lehet kapszulák alkalmazása, és ebben az esetben a keverék tartalmazhat koncentrált cukrot, gumiarábikumot, talkumot és/vagy titán-dioxidot. Bizonyos esetekben egyes foszforotok összekeverhetek puffer-oldatokkal, gabonaolajjai, olívaolajjal, glicerinnel, kereskedelmi töltelékanyagokkai, és az ilyen készítmények lezárt szilárd zselatin-kapszulák, cseppek vagy szirupok formájában adagolhatok. Ezen túlmenően a foszfonátok megfelelő végbélkúpok előállítása céljából „Imhausen H”-vsl dolgozhatók össze. Például a 4 és 9 vegyületeket sajtolt tabletták formájában készítettük ki, mely készítmények 10 % magnézium-szterátot és 25 % keményítőt tartalmaztak, a hatóanyag végső koncentrációja pedig 100-300 mg volt. Az (I) általános képletű vegyületeket ezenkívül még 2-100 mg/mi koncentrációjú, ivóvízzel vagy gabonaolajjal készült oldatok formájában is felhasználtuk. A fent említett „Imhausen H” félszintetikus anyag, amely kakaóvajból nyert, 10—18 szénatomos zsírsavak trigliceridjeinek és ugyanezen zsírsavak mono- és digliceridjeinek elegye. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű difoszfonát-származékok előállítására — az (I) általános képletben X jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport; R és R' melyek azonosak vagy eltérők lehetnek, metil-, etil-, propíl- vagy butilcsoportot jelentenek; A jelentése (Vili), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) vagy (XIV) általános képletű csoport, ahol Y jelentése hidrogénatom, metilcsoport, metoxicsoport vagy halogénatom, előnyösen klór- vagy fluoratom, mig n értéke 1-től 5-ig terjedő egész szám lehet; m értéke pedig 0 vagy 1 -, azzal a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
