184809. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-benzil- és 4-benzoil-imidazol-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 184 809 2 Dózis Gyulladásgátló Hatékonyság (mg/kg) hatás p. o. Tengeri moszat által okozott ödéma gátlása (%) 6. táblázat Egyes gyulladásgátló hatású találmány szerinti vegyületek és hatásuk 4-(2 ',4 ’-dimetil-benzil)-imidazol 100 76 ++ 4-(3 ’-metil-benzil-imidazol 100 61 + 4-[a-(2’,3’-dimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 100 52 + 4-[a-(2’-metil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 100 41 + 4-[a-(3’-metil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 100 34 + 4-[a-(4 ’-metil-fenil)]-hidroxi -metil-imidazol 100 38 + 4-[a-(2-etil-fenil)] -hidroxi-metil-imidazol 100 . 73 ++ 4-[a-(2’-metoxi-fenil)]-hidroxi -metil-imidazol 100 69 ++ 4-[a-(3’-metoxi-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 100 71 E+ 4-[a-(2’, 6 ’-dimetil-fenil)]-metoxi -metil-imidazol 100 40 + 4 -[a-(2 ’,6 ’-dimetil-fenil)] -etoxi -metil -imidazol 100 35 + 5 -metil-4-(2 ’-metil -benzü)-imidazol 100 44 + 5-metil4-ja-(2’,6’-dimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 100 52 + 5-metil4-[a-(2’-metil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol 100 67 + 5-metil4-(2’-metil-benzol)-imidazol 100 44 + A vegyületeket minden esetben orálisan alkalmaztuk. 7. táblázat Egyes trankvilláns hatású találmány szerinti vegyületek és hatásuk Hatás patkányokon Hatás szarvasmarhákon Dózis a mozgéaz izom-Katalep-Dózis az elhárító az izomtó(mg/kg) konyság tónus szia (mg/kg) reflex nus megmegszűi. m. megszűszűnése nése nése 4-(2 ’,3 ’-dimetil -benzil)-imidazol 1,0 + — 0,1 ++ — 4-(2’-klór-benzil)-imidazol 0,25 + — 0,1 •F — 4-(2 ’,4 ’,6 ’-trimetil-benzil)-imidazol 1,0 ++ — + 0,1 + + 4-(2 ’,6 ’-dimetil-benzil)-imidazol 1,0 ++ + — 0,05-M+ 4-(3 ’-metil-benzil)-imidazol 1,0 + — — 0,1 + — A találmány szerinti megoldást a következő példákkal kívánjuk szemléltetni a korlátozás szándéka nélkül. A példákban megadott lH-NMR-spektrumokat Perkin 50 Elmer R 24 készülékkel vettük fel tetrametil-szilán belső standard alkalmazásával, majd kiszámítottuk a megadott kémiai eltolódásokat (ő, ppm). Az s, d, t és m betűk sorrendben a szingulett, dublett, triplet és multiplet szavak rövidítései. A hidrogénatomok számát szintén megadjuk. 55 A bázisok spektrumát deutero-metanolban, deutero-kloroformban vagy deutero-acetonban, a hidroklorid sók spektrumát pedig deutérium-oxidban vettük fel. A tömegspektrumokat Perkin Elmer RMU készüléken vettük fel, közvetlen bevezetéssel. Az alkalmazott ®0 hőfok a bázis elpárolgásához szükséges lehető legalacsonyabb volt. A példákban m/e értékek formájában megadjuk a legerősebb és a szerkezeti szempontból legfontosabb töredékionokat. Zárójelben megadjuk az egyes csúcsok intenzitását a legerősebb csúcséhoz viszonyítva. 65 1. példa 4-[a-f2’-Metil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazoI előállítása 4,8 g száraz magnéziumforgácsra 100 ml száraz tetrahidrofuránt (THF) öntünk. Az elegyet forrásig hevítjük és cseppenként hozzáadjuk 2-bróm-toluol 50 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát olyan sebességgel, hogy az elegy enyhe forrásban maradjon. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 30 percig forraljuk visszafolyatás közben, majd 50 °C hőmérsékletűre hűtjük és lassan, kis részletekben hozzáadunk 9,6 g 4-imidazol-aldehidet. Az adagolás befejezése után az elegyet 4 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, majd lehűtjük és 100 ml hideg vízbe öntjük, mely 20 ml tömény sósavat is tartalmaz. A tetrahidrofurán egy részének ledesztillálásával betöményítjük az oldatot, majd vízzel eredeti térfogatára hígítjuk. Az elegyet kétszer 50 ml kloroformmal mossuk, a vizes réteget meglúgosítjuk 9
