184809. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-benzil- és 4-benzoil-imidazol-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 184 809 2 csirkének adva azonos dózist [Delbarre, Schmitt: Eur. J. Pharmacol., 22:355, (1973)]. 2. A barbiturát altató hatásának fokozódását egereken úgy határozzuk meg, hogy a vizsgálandó vegyületet 30 perccel a pentobarbiturát beadása előtt intraperitoniálisan adagoljuk a kísérleti állatoknak, 60 mg/testsúlykilogramm dózisban. 3. Egerek és patkányok spontán mozgékonyságát az Animex-aktivitás mérővel mérjük. A találmány szerinti vegyületet intraperitoniálisan adjuk be 30 perccel a két perces mérési periódusok előtt. A találmány szerinti vegyületek analgetikus aktivitását a következőképpen határozzuk meg. 1. Görcsoldó hatás vizsgálata. A vizsgálandó vegyületeket és sóoldatot adunk be patkányoknak perorálisan, majd 45 perccel később 1 ml 1%-os ecetsavat juttatunk a szervezetükbe intraperitoniálisan. A rángások számát feljegyezzük a következő 25 perc folyamán [Koster et al: Fed. Proc. 18, 412. (1959)]. 2. „Hot plate” teszt. A vizsgálandó vegyületeket és sóoldatot adunk be hím egereknek intraperitoniálisan, és 30 perccel ezután mérjük az időt 55 °C-os lemezen. Az eredményeket a sóoldathoz viszonyítva fejezzük ki. A találmány szerinti vegyületek gyulladásgátló hatását Chondrus crispus tengeri moszatfajta által patkányokon kiváltott ödéma elleni hatás révén határoztuk meg [Winter, C.A. et. al: Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Ill, 544,(1962)]. A találmány szerinti vegyületek trankvilláns hatását a következőképpen határoztuk meg: 1. Irwin-féle szűrés patkányokon [Irwin, S.: Psychopharmacologia, 13, 222, (1968)]. 2. Nyugtató — szelídítő — hatás szarvasmarhákon. A találmány szerinti vegyületeket intramuszkulárisan adjuk be a szarvasmarháknak, főleg 150-200 kg-os üszőknek. Az állatokat 3 óra hosszat figyeljük, különösen életfunkcióikat, a fájdalomra és bánásmódra való reakciójukat, izmaik tónusát, esetleges elalvásukat. Az állatok akkor vannak a legmegfelelőbb nyugodt állapotban, ha állva tudnak maradni és koordináltan viselkednek, de a lehető legcsekélyebb reakciót mutatják fájdalmas ingerek és különböző bánásmódok hatására. A találmány szerinti vegyületek akut toxicitását körülbelül 7 hónapos, 30-40 g súlyú, NMRI törzsbe tartozó nőstény egereken határozzuk meg, a vizsgálandó vegyületeket intravénásán beadva. A következő néhány példában ismertetjük a találmány szerinti vegyületek farmakológiai tulajdonságait. A 4 -(2 ’ ,6 ’-dimetil -benzil)-imidazol, melynek LD50 értéke intravénásán beadva 40 mg/kg, a normál súlyú anesztetizált patkányokkal végzett, korábban leírt, vérnyomás szabályozó hatást vizsgáló kísérletekben már lpg/kg intravénásán beadott dózisban is észrevehetően csökkentette a vérnyomást. 3 pg/kg dózisban a vérnyomáscsökkentő hatás határozottan megfigyelhető volt, 10 pg/kg dózis pedig átlagosan 30 %-kal csökkentette a vérnyomást (intravénásán beadva), míg a pulzusszám átlagosan 12 %-kal csökkent. A hatás időtartama legalább 50 perc volt (amely idő eltelte után a megfigyelést befejeztük). Miután egereknek intravénásán beadva az LDso érték 40 mg/kg, a terápiásán alkalmazható tartomány igen széles. A vegyület antihipertenzív hatását éber állapotban levő SHR patkányokon vizsgálva azt tapasztaltuk, hogy a vérnyomás körülbelül 20 %-kal csökkent 100 pg/kg perorális dózistól, és 25 %-kal 300 pg/kg dózistól perorálisan adagolva. Ezt a vérnyomáscsökkenést 4 órával a beadás után tapasztaltuk. A vegyület gyomorfekélyellenes hatását a korábban leírt módon vizsgálva azt találtuk, hogy 5 pg/kg intraperitoniálisan beadott adag teljesen meggátolta a fekélyképződést. A 4-(2’-metil-benzil)-imidazolra, melynek LD50 értéke 25 mg/kg intravénásán egereknél, a fenti tesztekben a következő eredményeket kaptuk: 0,5 mg/kg intravénás dózisban 30 perccel a beadás után 10 %-kal csökkenti a vérnyomást, 5 pg/kg intraperitoniális dózisban teljesen meggátolja a fekélyképződést. A 4-[a-(2 ' ,6 ’-dimetil-fenil)] -hidroxi-metil -imidazolra, melynek LDS o értéke egereknél 125 mg/kg intravénásán beadva, a fenti tesztekben a következő eredményeket kaptuk: 300 pg/kg intravénás dózisban vérnyomáscsökkentő hatás nem volt észlelhető, 3 mg/kg dózist perorálisan beadva éber állapotban levő SHR patkányoknak, a csökkenés az alkalmazás után 3 órával 20 %-os. 5 mg/kg dózisban a vegyület teljesen meggátolta a fekélyképződést, míg 0,5 mg/kg dózisban a gátló hatás részleges volt. A 4-[a-(2’-metil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazolt, melynek LD5 o értéke intravénásán beadva 160 mg/kg egereknél, a fenti módon vizsgálva nem tapasztaltunk antihipertenzív hatást. Másrészt, 5 mg/kg dózis teljesen, 0,5 mg/kg dózis részben meggátolta a fekélyképződést. Az 5-metil4-(2’,6’-dimetil-benzil)-imidazolt, melynek LD5 o értéke 27 mg/kg intravénásán alkalmazva egerekben, a fenti módon megvizsgálva nem tapasztaltunk antihipertenzív hatást. 0,5 mg/kg dózis részben, 5 mg/kg dózis teljesen meggátolta a fekélyképződést. A 4-(2',6’-dimetil-benzoil)-imidazolt, melynek LD50 értéke egereknek intravénásán beadva 100 mg/kg fölött van, a fenti módon megvizsgálva csak igen csekély antihipertenzív hatást tapasztaltunk. 20 mg/kg dózis teljesen, 10 mg/kg dózis részben meggátolta a fekélyképződést. A 4-[a-(2 ,6 ’-dimetil-fenil)]-etoxi-metil-imidazolt, melynek LDS0 értéke egereknek intravénásán beadva 45 mg/kg, a fenti módon megvizsgálva igen csekély antihipertenzív hatást tapasztaltunk. 5 mg/kg dózisban azonban teljesen, 0,5 mg/kg dózisban részlegesen meggátolta a fekélyképződést. A következő táblázatokban áttekintést adunk a találmány szerinti vegyületek farmakológiai tulajdonságairól. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6
