184809. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-benzil- és 4-benzoil-imidazol-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 184 809 2 NMR spektrum adatok: 2,4 (s, 6H), 5,15 (s, 2H), 7,85 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 9,45 (s, 1H). Tömegspektrum adatok: 245 (100%), 244 (7%), 230 (8%), 228 (18%), 217 (65%), 200 (15%), 199 (11%), 198 (18%), 171 (19%), 95 (71%). 48. példa 4-(4’-Ammo-3’,5’-diklór-benzil)-5-metil-imidazol előállítása 6.0 g 4-klór-metil-5-metil-imidazol-hidroklorid, 9,0 g 2,6-diklór-anilin és 40 ml xilol elegy ét keverés és visszafolyatás közben forraljuk 3 óra hosszat. Ezután az elegyet szüljük és a csapadékot xilollal mossuk, feloldjuk 50 ml vízben és az oldat pH-ját 8-ra állítjuk be. Ezután az oldatot háromszor 30 ml toluollal extraháljuk, az egyesített toluolos extraktumokat 10 ml vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot, amely nyers 4-(4’-amino-3’,5’-diklór-benzil)-5-metil-imidazol, izopropanolban sósavas etil-acetáttal kezelve hidrokloridjává alakítjuk. A szabad bázist vízben nátrium-hidroxiddal szabadítjuk fel a hidrokloridból. A bázis olvadáspontja: 172-175 oc. A hidroklorid só NMR spektrum adatai : 2,0 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 4,8 (s, 4H), 7,25 (s, 2H), 8,55 (s, 1H). Tömegspektrum adatok: 254 (2%), 220 (15%), 189 (6%), 164 Ú8%), 163 (43%), 162 (5%), 161 (67%), 95 (100%). 49. példa 4-(4’-Amino-3’,5’-diklór-benzil)-imidazol előállítása A 48. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-klór-metil-5-metil-imidazol helyett 4-klór-metil-imidazolt alkalmazunk. A termék olvadáspontja 178-181 OC. 50. példa 4-( 2’ ,4’ ,6’-Trimetil-benzilj-imidazol előállítása 3.0 g 4-klór-metil-imidazol-hidrokloridot szuszpendálunk 20 ml mezitilénben. A szuszpenzióhoz 5 ml dimetil-formamidot adunk és a reakcióelegyet 12 órát forraljuk visszafolyatás közben, majd lehűtjük. 30 ml vizet adunk hozzá, a rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist kloroformmal mossuk. A vizes oldatot ezután meglúgosítjuk nátrium-karbonát oldattal és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot, amely nyers 4-(2’,4’,6’-trimetil-benzil)-imidazol, hidrokloridjává alakítjuk koncentrált sósavval kezelve. A hidroklorid só olvadáspontja 166—169 °C. 51. példa a) 2,6-Diklór-benzil-glioxál-dietil-acetál előállítása 2,4 g magnézium-forgácsra 100 ml száraz dietil-étert öntünk. Ehhez az elegyhez cseppenként hozzáadjuk 24 g 2,6-diklór-benzil-bromid 50 ml száraz dietil-éterrel készített oldatát olyan sebességgel, hogy a reakció enyhén folyjon le. Az adagolás befejezése után a reakdóelegyet még egy órát forraljuk visszafolyatás közben, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyet ezután cseppenként, 2 óra leforgása alatt hozzáadjuk 21,5 g dietoxi-ecetsav-piperidil-amid 100 ml dietil-éterrel készített oldatához, melyet 0—5 °C hőmérsékleten tartunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet még egy órát keverjük 5 °C hőmérsékleten. Az elegyet ezután hideg kénsavoldatba öntjük (400 ml víz és 30 ml tömény kénsav elegye). Az éteres réteget elválasztjuk és szárazra pároljuk. A maradékot, amely nyers 2,6-diklór-benzil-glioxál-dietil-acetál, csökkentett nyomáson desztilláljuk (130-140 «C/l Hgmm). b) 1 ,l-Dietoxi-2-hidroxi-3-(2’ ,6’-diklór-fenilj-propán előállítása 29,1 g 2,6-diklór-benzil-glioxál-dietil-acetált feloldunk 200 ml etanolban és az oldathoz szobahőmérsékleten, kis részletekben 1,9 g nátrium-bór-hidridet adunk. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten keverjük még 4 órát, 200 ml vizet adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradék, amely nyers l,l-dietoxi-2-hidroxi-3-(2’,6’-diklór-fenil)-propán, az alábbi c) és e) lépésekben kerül felhasználásra. ej l-(2’,6’-Diklór-fenil)-3-hidroxi-2-propanon előállítása 10 g l,l-dietoxi-2-hidroxi-3-(2’,6’-diklór-fenil)-propánt feloldunk 40 ml etanolban, hozzáadunk 20 ml tömény sósavat, és az elegyet visszafolyatás közben forraljuk 4 óra hosszat, majd szárazra pároljuk. 10 ml toluolt adunk hozzá és az oldatot újra szárazra pároljuk a víz eltávolítása érdekében. A maradék nyers l-(2’,6’-diklór-fenil)-3-hidroxi-2-propanon, melynek olvadáspontja diizopropil-éterből átkristályosítva 111—114 °C. dj 4-(2’,6’-Diklór-benzil)-imidazol előállítása 9.0 g l-(2’,6’-diklór-fenil)-3-hidroxi-2-propanonhoz 20 ml formamidot adunk. Az elegyet 180 °C hőmérsékleten tartjuk 4 óra hosszát, majd lehűtjük és 50 ml vízzel hígítjuk. A pH-t sósavval 3-4-re állítjuk be és a reakcióelegyet háromszor 50 ml kloroformmal mossuk. A vizes fázist meglúgosítjuk nátrium-hidroxiddal 8—0 pH-júra, és az elegyet háromszor 30 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot, amely nyerstermék, etil-acetát és izopropanol elegy ében hidrokloridjává alakítjuk. A hidroklorid olvadáspontja 244—248 °C. A hidrokloridból vizes közegben nátrium-hidroxiddal felszabadított bázis olvadáspontja 142—145 °C. A hidroklorid só NMR spektrum adatai: 4,15 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,2 (m, 3H), 8,55 (s, 1H). Tömegspektrum adatok: 228 (10%), 226 (16%), 193 (30%), 192 (13%), 191 (100%), 166 (12%), 164 (37%), 156 (15%), 81 (15%). ej 4-(2\ 6’-Diklór-benzilj-imidazol előállítása 5.0 g 1,1 -dietoxi-2-hidroxi-3-(2’,6’-diklór-fenil)-propánhoz 15 ml formamidot adunk és az elegyet keverés közben 180 °C hőmérsékleten tartjuk 4 óra hosszat. A formamid fölöslegét desztillálással eltávolítjuk és a reakcióelegyet vízzel hígítjuk. A pH-t sósavval 3-4-re állítjuk be. Ezután a további feldolgozást a d) részben leírt módon végezzük; a hidroklorid olvadáspontja 244-248 oc. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
