184809. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-benzil- és 4-benzoil-imidazol-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 184 809 2 52. példa a) 2,6-Diklór-benzil-glioxál előállítása 10 g 2,6-diklór-benzil-glioxál-dietil-acetál, 40 ml etanol és 20 ml tömény sósav elegyét visszafolyatás közben forraljuk 4 óra hosszat, majd szárazra pároljuk. A maradék, amely sárgás olaj, nyers 2,6-diklór-benzil-glioxál. b) 4-(2’ ,6’-Diklór-benzil)-oxazol előállítása 21.7 g nyers 2,6-diklór-benzil-glioxált feloldunk 50 ml formamidban. Hozzáadunk 7,0 g hexametilén-tetramint és 30,8 g ammónium-acetátot és a reakcióelegyet 100 °C-on keverjük 2 órát, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 200 ml vizet adunk hozzá és a vizes fázis pH-ját keverés közben tömény sósav adagolásával 2—3-ra állítjuk be. Az oldatot háromszor 50 ml toluollal mossuk, a vizes fázist meglúgosítjuk nátrium-hidroxiddal pH=8—9-re, majd egyszer 100 ml és kétszer 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extrák - tumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyerstermék marad vissza. ej 4-(2’ ,6’-Diklór-benzil)-imidazol előállítása 10 g 4-(2’,6’-diklór-benzil)-oxazol és 30 ml formamid elegyét 180 °C-on keverjük 4 óra hosszat. Az elegyet lehűtjük és vízzel hígítjuk. A reakcióterméket az 51. példa d) részében leírt módon izoláljuk. 53. példa 4-( 2’-Klór-benzil)-imidazol előállítása Az 51. példa e) részében leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy l,l-dietoxi-2-hidroxi-3-(2’-klór-fenil)-propánt alkalmazunk l,l-dietoxi-2-hidroxi-3-(2’,6’-diklór-fenil)-propán helyett. A termék olvadáspontja 168—171 °C. A hidroklorid só NMR spektrum adatai: 4,05 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,25 (s,4H), 8,55 (s, 1H). 54. példa 4-( 2’-Metil-benzil)-imidazol előállítása 1.7 g l-(2’-metil-fenil)-3-klór-2,3-epoxi-propán és 10 ml formamid elegyét visszafolyatás közben forraljuk 22 órát. A formamidfelesleget lehajtjuk és a maradékhoz 20 ml vizet adunk. Az elegyet háromszor 10 ml kloroformmal extraháljuk és a vizes fázist meglúgosítjuk nátrium-hidroxiddal. A lúgos oldatot azután háromszor 10 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített kloroformos extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot, amely nyers 4-(2’-metil-benzil)-imidazol, hidrokloridjává alakítjuk acetonban száraz hidrogén-klorid gázt tartalmazó etil-acetát oldat adagolásával. A hidroklorid olvadáspontja 131-134 oc. A hidroklorid só NMR spektrum adatai: 2,1 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,1 (s, 4H), 8,5 (s, 1H). 55. példa 4-(2’,3’-Dimetil-benzilj-imidazol előállítása 7,6 g 4-(2’,3’-dimetil-benzil)-N-acetil-imidazol és 30 ml 6 n sósavoldat elegyét visszafolyatás és keverés közben forraljuk 4 órát. Az elegyet kisebb térfogatúra tömény ítjük desztillálással és 50 ml vizet adunk hozzá. A pH-t nátrium-hidroxiddal 8—9-re állítjuk be. Az elegyet ezután lehűtjük és szűrjük, a szűrőlepényt vízzel mossuk és szárítjuk. A termék olvadáspontja 110-115 °C. NMR spektrum adatok: 1,6 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 4,1 (s, 1H), 6,0 (s, lH),6,4(m,3H),7,0(s,lH). 56. példa 4-(2’-Metil-benzil)-imidazol előállítása 10 g 4-[a-(2,-metil-fenil)]-klór-metil-imidazolt feloldunk 50 ml etanolban. Hozzáadunk 0,1 g 10 %-os szénhordozós palládium katalizátort és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, hidrogénatmoszférában keverjük addig, amíg hidrogént vesz fel. Az elegyet ezután szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékhoz 50 ml vizet adunk és a kapott oldat pH-ját nátrium4üdroxiddal 8—9-re állítjuk be. Az oldatot kloroformmal extraháljuk, a kloroformos extraktumokat vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk acetonban, hidrogén-kíoridot és etil-acetátot adunk hozzá, így a hidrokloridot kapjuk, amelynek olvadáspontja 132—133 °C. 5 7. példa 4-( 2’-Metil-benzilj-imidazol előállítása 12,3 g N-benziM-(2’-metil-benzil)-imidazolt feloldunk 100 ml etanolban. 0,3 g 10 %-os szénhordozós palládium katalizátort adunk hozzá és a reakcióelegyet élénken keverjük 70 °C hőmérsékleten hidrogénatmoszférában addig, amíg a hidrogénfelvétel befejeződik. Az elegyet kötjük és szűrjük, majd az 56. példában leírt módon kezeljük. 58. példa 4-( 3’ ,5’ -Dimetil-4’ -hidroxi-benzilj-imidazol előállítása 12,2 g 2,6-dimetil-fenol metanolos oldatához 20 ml 30 %-os nátrium-metilát oldatot adunk, és a kapott elegyet 50 °C-ra melegítjük. Az elegyhez a fenti hőmérsékleten keverés közben 5,8 g 4-klór-metil-imidazolt adunk metanolban oldva. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 50—60 °C-on körülbelül 4 órán át keverjük, majd lehűtjük és hideg vízbe öntjük. Az elegyet sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal mossuk. A vizes oldat pH-ját 7—8-ra állítjuk, és a terméket etil-acetátos extraluilással elválasztjuk. 54 %-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti terméket. A szabad bázist etil-acetát és izopropanol elegyében sósavas kezeléssel hidroklorid sóvá alakítjuk. A hidroklorid só olvadáspontja 210—214 °C. A hidroklorid só NMR spektrum adatai: 2,31 (s, 6H), 3,97 (s, 2H), 4,91 (s, 3H), 6,99 (s, 2H), 7,27 (s, 1H), 8,70 (s, llí). A hidroklorid só 13 G-NMR spektrum adatai: 18,345 (q), 31,816 (t), 118,244 (d), 128,173 (s), 131,261 (s), 131,261 (d), 135,620 (d), 136,165 (s), 153,390 (s). 59. példa 4-( 4-Hidroxi-benzil)-imidazol előállítása N-Benzil-4(5)-imidazol -aldehidet hidroxilcsoportján benzil-csoporttal védett p-hidroxi-fenil-magnézium-bro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
