184809. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-benzil- és 4-benzoil-imidazol-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 184 809 2 kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A nyersterméket tartalmazó maradékot etanolban hidrokloridjává alakítjuk. Etanolból való átkristályosítás után a hidroklorid olvadáspontja 289—291 °C. Az 5-metil4- -(2’-metil-benzoil)-lH-imidazolt hidrokloridjából vízben nátrium-hidroxiddal szabadítjuk fel; olvadáspontja 165-166 oc. A hidroklorid só NMR spektrum adatai: 2,0 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 7,3 (s, 4H), 8,8 (s, 1H). Tömegspektrum adatok: 200 (33%), 185 (100%), 172 (15%), 171 (14%), 119 (14%), 110 (11%), 91 (25%). 41. példa 5-Metil-4-( 2’,6'-dimetil-benzoilj-imidazol előállítása A 40. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2-bróm-toluol helyett l-bróm-2,6-dimetil-benzolt alkalmazunk. A hidroklorid olvadáspontja 268—271 °C. A hidrokloridból vizes közegben felszabadított bázis olvadáspontja 179—ISI °C. A hidroklorid só NMR spektrum adatai: 1,9 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 7,15 (m, 3H), 8,9 (s, 1H). 42. példa 5-Metil-4-[a-(2’-metil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol előállítása 5.1 g 5-metil4-(2’-metil-benzoil)-imidazolt feloldunk 25 ml etanolban. Szobahőmérsékleten való keverés közben hozzáadunk 0,9 g nátrium-bór-hidridet. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 4 óra hosszat, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz 30 ml vizet adunk és az így kapott elegyet keverjük és lehűtjük. A csapadékot szűréssel elválasztjuk és vízzel mossuk. A víz és etanol elegyéből való átkristályosítás után kapott termék olvadáspontja 148—150 °C. NMR spektrum adatok: 1,65 (s, 3H), 1,8 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 5,65 (s, 1H), 7,0 (m,4H), 7,1 (s, 1H). Tömegspektrum adatok: 202 (75%), 185 (24%), 184 (58%), 183 (35%), 168 (100%), 157 (16%), 156 (13%), 120 (11%), 119 (15%), 115 (19%), 111 (48%), 109 (27%), 91 (26%), 89 (55%). 43. példa 5-Metil-4-(2’-metïl-benzïl)-imidazol előállítása 2.1 g 5-metil4-(2’-metil-benzoil)-imidazolt feloldunk 10 ml ecetsavban. Hozzáadunk 0,2 g 10 %-os szénhordozós palládium katalizátort és a reakcióelegyet élénken keverjük hidrogénatmoszférában 60 °C körüli hőmérsékleten, míg a hidrogénfelvétel befejeződik. Az elegyet ezután lehűtjük, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 20 ml vízben és a kapott oldatot meglúgosítjuk (körülbelül 10-es pH-ra) nátrium-hidroxiddal. A képződő csapadékot szűréssel eltávolítjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A terméket izopropanolban hidrokloridjává alakítjuk: a víz és etanol elegyéből átkristályosított hidroklorid olvadáspontja 266-268 °C. A hidrokloridjából vizes közegben nátrium-hidroxiddal felszabadított cím szerinti szabad bázis olvadáspontja 138—140 OC. 14 A hidroklorid só NMR spektrum adatai: 1,95 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,7 (s, 2H), 4,6 (s, 2H), 7,05 (s, 4H), 8,35 (d, 1H). Tö megspektrum adatok : 186 (100%), 185 (26%), 158 (7%), 144 (9%), 115 (8%), 104(53%), 95 (18%). 44. példa 4-(2’-Metil-benzoilj-imidazol előállítása 5,0 g 4-[a-(2’-metil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazolt kis részletekben hozzáadunk 12,5 ml 65 %-os salétromsavhoz, melyet 60 °C hőmérsékletre hevítettünk. Az elegyet 80 °C körüli hőmérsékleten keverjük 5 óra hosszat, majd kisebb térfogatra sűrítjük be desztillációval. 50 ml vizet adunk hozzá és a kapott oldatot meglúgosítjuk nátrium-hidroxiddal (körülbelül 12-es pH-ra) hűtés közben. A lúgos oldatot szűrjük és a szűrletet hígított sósavval pH-7-re semlegesítjük, lehűtjük és szűrjük. A csapadékot vízzel mossuk és szárítjuk; nyers cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 132—134 °C. A hidroklorid só 1H-NMR spektruma: 2,1 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,1 (s, 4H), 8,5 (s, 1H). 45. példa 4-{ 2’ ,6’-Dimetil-benzoilj-imidazol előállítása A 44. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-[a-(2’,6’-dimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazolt használunk kiindulási anyagként. A termék olvadáspontja 131—133 °C. NMR spektrum adatok: 1,75 (s, 6H), 4,8 (s, 1H), 6,7 (m, 3H), 7,0 (s, 1H)), 7,55 (s, 1H). 46. példa 4-(4’-Metil-benzoil)-imidazol előállítása A 44. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy r-[a-(4’-metil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazolt használunk kiindulási anyagként. A izopropanolban előállított hidroklorid olvadáspontja 205-210 oc. NMR spektrum adatok: 2,55 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 7,85 (m, 4H), 8,35 (s, 1H), 9,20 (s, 1H). Tömegspektrum adatok: 186 (100%), 171 (37%), 159 (33%), 119 (87%), 95 (48%), 91 (52%). 47 példa 4-(2’ ,6’ -Dimetil-3’ -nitro-benzoilj-imidazol előállítása 10 g 4-[a-(2’,6’-dimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazolt feloldunk 30 ml tömény salétromsavban és az oldatot keverés közben 100 °C hőmérsékleten tartjuk 10 óra hosszat. Ezután hozzáadunk 150 ml vizet és az oldatot kisebb térfogatra pároljuk be a salétromsav felesleg eltávolítása céljából. A reakdóelegyhez vizet adunk és hűtés közben nátrium-hidroxiddal semlegesítjük. A képződő csapadékot szűrjük és etanollal és vízzel feldolgozzuk. A termék 210—215 °C-on olvad. A megfelelő hidroklorid, melyet izopropanolban állítunk elő, 245—249 °C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
