184809. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-benzil- és 4-benzoil-imidazol-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 1S4 809 2 dazolt használunk 4-(a-fenil)-hidroxi-metü-imidazol helyett. NMR spektrum adatok: 1.0 (t, 3H), 2,1 (s, 2H), 3,45 (q. 2H), 4,4 (s, 2H), 5,65 (s, 1H), 7,1 (m, 5H), 9,15 (s, 1H). 33. példa 4-[a-(2’ ,6’-Dimetil-fenil)]-etoxi-metil-5-metil-imidazo! előállítása A 31. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-[a-(2’,6’-dimetil-fenii)|-hidroxi-metil-5-metil-imidazolt használunk. A hidroklorid só NMR spektrum adatai: 1.05 (1, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,1 (s, 6H), 3,4 (q, 2H), 4,65 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 6,95 (s, 3H), 8,5 (s, 1H). Tömegspektrum adatok: 244 (38%), 229 (9%), 215 (15%), 199 (39%), 183 (100%), 162 (39%), 139 (29%), 133 (35%), 111 (25%), 109 (17%), 105(13%). 34. példa 4-[a-{2’,6’-Dimetil-fenil)]~etoxi-metil-imidazol előállítása A 31. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-[a-(2’,6’-dimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazolt használunk. A termék 142—147 °C-on olvad. Az etil-acetát és izopropanol elegyében előállított hidroklorid olvadáspontja 136—139 °C. A hidroklorid só NMR spektrum adatai : 1.1 (t, 3H), 2,15 (s, 6H), 3,4 (q, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,0 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,05 (m, 3H), 8,65 (s, 1H). 35. példa 4-[a-(3’-Metil-fenil)]-etoxi-metil-imidazol előállítása A 31. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-[a-(3’-metil-fenü)]-hidroxi-metil-imidazolt használunk. Az izopropanol és etil-acetát elegyében előállított hidroklorid olvadáspontja 135—140 °C. A hidroklorid só NMR spektrum adatai : 1.2 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,55 (q, 2H), 4,75 (s, 2H), 5,55 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 8,7 (s, 1H). Tömegspektrum adatok: 216 (23%), 187 (6%), 172 (53%), 171 (100%), 170 (20%), 155 (7%), 144 (15%), 143 (27%), 97 (20%), 95 (23%), 91 (15%). 36. példa 4-[a-(3’-Metoxi-fenil)]-etoxi-metil-imidazol előállítása A 31. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-[a-(3’-metoxi-fenil)]-hidroxi-metil-imidazolt használunk. A hidroklorid só NMR spektrum adatai: 1.05 (t, 3H), 3,4 (q, 2H), 3,6 (s, 3H),4,75 (s, 2H), 5,45 (s, 1H), 6,9 (m, 5H), 8,65 (s, 1H). 37. példa 4-[a-(4’-Metoxi-fenil)]-etoxi-metil-imidazol előállítása A 31. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-[a-(4’-met oxi-fenil)]-hidroxi-metil-imidazolt használunk. A hidroklorid só NMR spektrum adatai : 1,0 (t, 3H), 3,3 (q, 2H), 3,55 (s, 3H),4,7 (s, 2H), 5,4 (s, 1H), 6,95 (m, 5H), 8,6 (s, 1H). 38. példa 4- [a.-(2’,6’-Dimetil-fenil)]-metoxi-metil-imidazol előállítása 10 g 4-[a-(2’,6’-dimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazolt feloldunk 60 ml metanolban. Az oldaton hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk át 1 óra hosszat, ezalatt az oldatot keverjük és visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, a maradékhoz 100 ml vizet adunk és az oldatot meglúgosítjuk nátrium-karbonáttal. Ezután háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített kloroformos extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. Az etil-acetát és izopropanol elegyében előállított megfelelő hidroklorid olvadáspontja 176-179 OC. A hidroklorid só NMR spektrum adatai: 2,2 (s, 6H), 3,3 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 6,0 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,15 (s,3H), 8,7 (s,lH). 39. példa 5- Metil-4-{2’,6’-dimetü-benzil)-imidazol előállítása 6 g 5-metil-4-[a-(2’,6’-dimetil-fenil)]-etoxi-metil-imidazolt feloldunk 50 ml ecetsavban. Az elegyhez körülbelül 60 mg 10 %-os szénhordozós palládium katalizátort adunk és élénken keverjük hidrogénatmoszférában 60 °C körüli hőmérsékleten addig, ameddig hidrogént vesz fel (körülbelül 6 óra hosszat). Az elegyet ezután lehűtjük és szűrjük, a szűrletet kisebb térfogatra sűrítjük be desztillálóval és hozzáadunk 50 ml vizet. A kapott oldatot hűtés közben meglúgosítjuk nátrium-hidroxid oldattal. A képződő csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. A termék olvadáspontja 142—145 °C. NMR spektrum adatok: 1,5 (s, 3H), 1,85 (s, 6H), 3,6 (s,2H),4,l (s, 1H), 6,7 (s, 3H), 7,0 (s, 1H). Tömegspektrum adatok : 200 (99%), 199 (12%), 185 (44%), 172 (6%), 118(100%), 95 (19%). 40. példa 5-Metil-4-(2’-metil-benzoil/-imidazol előállítása 4,9 g száraz magnéziumforgácsra 50 ml száraz tetrahidrofuránt öntünk. Az elegyet forráshőmérsékletre hevítjük és cseppenként hozzáadjuk 34 g 2-bróm-toluol 50 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát olyan ütemben, hogy a reakció ne legyen túl heves. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percig forraljuk visszafolyatás közben, míg a magnéziumforgácsok már nem reagálnak. A reakcióelegyet ezután 50 °C körüli hőmérsékletre hűtjük és kis részletekben hozzáadunk 20 g 5-metil-4-imidazol-karbonsav-metilésztert. Az adagolás befejezése után az elegyet további két óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, majd az oldószer lehajtásával fele térfogatra töményítjük be. Az elegyet lehűtjük és keverés közben 300 ml hideg vízbe öntjük, mely 15 ml tömény kénsavat is tartalmaz. A keverést további 15 percig folytatjuk, majd az elegyet szűrjük. A szűrlet pH-ját 7—11 értékre állítjuk be és az oldatot háromszor 30 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
