184809. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-benzil- és 4-benzoil-imidazol-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 184 809 2 Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1-bróm-3-metoxi-benzolt használunk. Víz-etanol elegyből átkristályosítva a termék olvadáspontja 96-97 °C. NMR spektrum adatok: 3.75 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 5,75 (s, 1H), 7,0 (m, 5H), 7,55 (s, 1H). 11. példa 4-\a-{ 4’-Metoxi-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol előállítása Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1-bróm-4-metoxi-benzolt használunk. A termék olvadáspontja 127—129 °C. NMR spektrum adatok: 3.7 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 5,75 (s, 1H), 7,1 (m, 5H), 7,55 (s, 1H). 12. példa 4-[a-(4’-Klór-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol előállítása Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1 bróm-4-klór-benzolt használunk. Víz-etanol elegyből átkristályosítva a termék olvadáspontja 159-160 °C. NMR spektrum adatok: 4.75 (s, 2H), 5,45 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), 7,0 (s, 4H), 7,25 (s, 1H). 13. példa 4-[a-{2’-Etil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol előállítása Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1-bróm-2-etil-benzolt használunk. Víz-etanol elegyből átkristályosítva a termék olvadáspontja 139—142 °C. NMR spektrum adatok: 1,1 (t, 3H), 2,65 (q, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 17,3 (m,4H), 7,55 (s, 1H). 14. példa 4- [a-(2’,4’,6’-Trimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol előállítása Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy bróm-mezitilént használunk. Víz-etanol elegyből átkristályosítva a termék olvadáspontja 186-188 oc. NMR spektrum adatok: 1,95 (s, 9H), 4,6 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 6,3 (s, 1H), 6,5 (s, 2H), 7,25 (s, 1H). 15. példa 5- Metil-4-[a-(2’,6’-dimetil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazol előállítása Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 2-bróm-toluol helyett 1-bróm-2,6-dimetil-benzolt és 4-imidazol-aldehid helyett 5-metil-4-imidazol-aldehidet használunk. A szabad bázis olvadáspontja víz-etanol elegyből való átkristályosítás után 277—278 °C. A hidroklorid olvadáspontja 300 °C felett van. A hidroklorid só NMR spektrum adatai : 1.7 (s, 3H), 2,2 (s, 6H), 4,75 (s, 3H), 6,4 (s, 1H), 7,1 (s, 3H), 8,65 (s, 1H). 16. példa 5-Metil-4-{ OL-fenil)-hidroxi-metil-imidazol előállítása A 15. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy bróm-benzolt használunk 1-bróm-2,6- -dimetil-benzol helyett. Víz-etanol elegyből átkristályosítva a termék olvadáspontja 140—143 °C. NMR spektrum adatok: 1,75 (s, 3H),4,9 (s, 2H), 5,55 (s, 1H), 7,0 (m, 6H). 17. példa 4-( 2’-Metil-benzil)-imidazol előállítása 5,9 g 4-[or(2’-metil-fenil)]-hidroxi-metil-imidazolt feloldunk 40 ml 4 n sósavoldatban. Körülbelül 60 mg 10 %■os szénhordozós palládium katalizátort adunk hozzá és az elegyet élénken keverjük hidrogénatmoszférában 60 °C-on addig, míg több hidrogént már nem vesz fel (körülbelül 4 óra). Ezután a reakcióelegyet szüljük és kétszer 10 ml kloroformmal mossuk. A vizes fázist meglúgosítjuk (körülbelül 9-es pH-ra) nátrium-hidroxid oldattal, majd háromszor 10 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat 10 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyersterméket úgy tisztítjuk, hogy acetonban hidroklorid sójává alakítjuk. A hidroklorid olvadáspontja 133-135 oc. A hidroklorid só NMR spektrum adatai: 2,1 (s, 3H), 3,85 (s, 2H),4,75 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,1 (s, 4H), 8,5 (s, 1H). Tömegspektrum adatok: 172 (100%), 171 (40%), 157 (30%), 144 (21%), 130 (17%), 128 (14%), 115 (13%), 104 (33%), 81 (17%). 18. példa 4-(2’,6’-Dimetil-benzil)-imidazol előállítása 10 g 4-[a-(2’,6’-dimetil-fenil)]-hidroxi-metil-lH-imidazolt feloldunk 100 ml ecetsavban. Az oldathoz 100 mg 10 %-os szénhordozós palládium katalizátort adunk és a reakcióelegyet hidrogénatmoszférában, 60 °C-on élénken keverjük a reakció teljes lejátszódásáig. Ezután az elegyet szűrjük és kisebb térfogatra pároljuk be. 70 ml vizet adunk hozzá és az elegyet kétszer 20 ml kloroformmal mossuk. A vizes fázist meglúgosítjuk nátrium-hidroxid oldattal és háromszor 40 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat 10 ml vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldatot szárazra pároljuk. A nyersterméket etil-acetátból kristályosítjuk, így 126—128 °C olvadáspontú terméket kapunk. Az etil-acetátban előállított megfelelő hidroklorid olvadáspontja 207—210 °C. A hidroklorid só NMR spektrum adatai: 1,95 (s, 6H), 3,8 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,8 (s, 3H), 8,55 (s, 1H). Tömegspektrum adatok: 186 (100%), 185 (37%), 171 (41%), 158 (12%), 144 (15%), 143 (11%), 142 (18%), 118 (42%), 91 (11%), 81 (21%). 20. példa 4-f 3’-Metil-benzil)-imidazol előállítása A 17. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-[a-(3’-metil-fenil)]-hidroxi-metil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
