184806. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-metilén-azetidin-származékok előállítására
1 184 806 2 és az elérni kívánt eredménytől. Egységadagonként 5-50 mg az előnyös mennyiség, orális beadás esetén az egység - adagonkénti hatóanyagmennyiség nagyobb, így 1 mg és 100 mg között változik. A napi adag előnyösen 10 mg és 100 mg között mozog. A hatóanyag más,gyógyászatilag aktív anyagokkal is kombinálható. A fontos az, hogy a hatóanyag hatásos mennyiségben legyen jelen, például olyan mennyiségben, amely megfelel az alkalmazott egységadagnak. Természetesen több egységadag is beadható egyidejűleg. A pontos egyedi adagokat és a napi adagokat meghatározott orvosi előírások alapján a belgyógyász vagy az állatgyógyász határozza meg. A találmány szerinti vegyületek depresszió ellenes hatása A depresszióellenes szerek blokkolják a tetrabenazinnak és a rezerpinnek a magatartásra gyakorolt fiziológiai hatását, így a motorikus depressziót, hypothermiát és a ptózist. A tetrabenazin kémiailag rokon a rezerpinnel, amely depressziót okoz az emberben (Davies, 1964, Davies, E. D., Depression, Cambridge University Press, New York, 1964). Mivel a tetrabenazin hatáskezdete gyorsabb, mint a rezerpiné, az előbbi vegyületet szélesebb körben használjuk depresszióellenes szerek hatásának az árnyékolására. 3-metilénazetidin-vegyületek depresszióellenes hatásának a vizsgálata céljából öt kifejlett nőstény egérnek (ICR-DUB törzs) 20-20 mg/kg vizsgálandó vegyületet adtunk be intraperitoneálisan 30 perccel a ptózist okozó tetrabenazinmennyiség (32 mg/kg i.p.) előtt (metánszulfonátsó alakjában). Harminc perccel ezután a teljes szemhéjzáródás hiányát vagy meglétét (ptózis) megállapítjuk minden egyes állatnál. Olyan vegyületekre, amelyek valamennyi állatnál blokkolták a ptózist, egy-egy ED50 értéket kaptunk legalább három adag használata esetén és dózisonként 5 egérrel végezve a kísérletet. A védő ED50 értékeket pontos elemzéssel 95 %-os biztonsági határokkal és differenciálhányadosokkal Lichtfield és Wilcoxon módszerével határoztuk meg (Lichtfield, J. T., jr. és Wilcoxon, F., A simplified method of evaluating dose-effect experiments. J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99—113,1949). Az ED5o értékeket az összehasonlító depresszióellenes szerekre az 1. táblázatban adjuk meg. 1. Táblázat Tetrabenazin által kiváltott ptózis blokkolása egérnél Vegyület EDS 0 (95 %-os biztonsági határok) differenciálhányados - mg/kg i.p. imipramin (A.H. 0,3 (0,1-0,6) 2,6 Robins) 0,4 (0,2-0,9) 2,5 0,5 (0,2-1,2) 2,3 viloxazin 1,5 (0,7-3,2) 2,5 A fent leírt kísérlet, illetve vizsgálat és értékelési módszerek alkalmazásával az l-izopropil-3-difenilazetidinoxalát ED50 értéke 2,18 mg/kg (IP) (biztonsági határok, 1,18-4,03), és az l-metil-3-difenilmetilénazetidin EDS0 értéke 1,48 (biztonsági határok 0,84—2,5). Az amfetaminok és a barbiturátok gyakran használt anyagok a depréssziógyógyításban, valamint nyugtatószerek hatóanyagaiként. Különösen nyugtató és csillapító hatású gyógyszerek és az anfentamin csoport mutat értékes eredményeket zavart és izgalmi depressziós esetekben. A találmány felöleli az eljárással előállított depresszióellenes vegyületek, valamint más gyógyszerkészítmények kombinált használatát a depressziűs állapotok kezelésénél. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egyedüli hatóanyagként vagy más farmakológiailag hatásos szerekkel kombinálva adhatók be gyógyszerkészítmények alakjában. Ilyen szerekként a pszichomotor stimulánsokat, nyugtátokat és csillapítókat említjük meg, amelyek pufferanyagokat, szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokat vagy hígítóanyagokat tartalmaznak. E szerek például a fenobarbitál, nátriumfenobarbitál, neprobamát, klórdiazepoxid-hidroklorid, butaperazin, metamfetamin, amfetamin és a dextroamfetamin. A következő példák a 3-metilénazetidin-vegyületek előállítását és ezek kiindulási anyagainak a szintézisét mutatják be. A reakcióban résztvevő anyagok és más vegyületek a találmány bemutatására szolgálnak, és nem korlátozzák annak oltalmi körét. ]. példa A példa a 3-klór-l-metilazetidin-hidroklorid kiindulási anyag előállítását mutatja be. A vegyület az (1) képlettel ábrázolható. Híg nátriumhidroxid-oldat és 700 ml toluol elegyét használjuk 46 g (0,18 mól) 3-difenilmetoxi-l-metilazetidin-oxalát megosztására. A toluolos oldatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd a toluol azeotrópos desztillálásával tovább szárítjuk 300 ml végső térfogat eléréséig. A szárított toluolos oldatot 10 %-os pallídium/szén-katalizátorral kezeljük és 3 atmoszféra nyomáson 80 °C-on 5 óra hosszat hidrogénezzük. Az elegyet szüljük, és 41 g (0,264 mól) széntetrakloridot adunk a szűrlethez. A keletkező oldatot jeges-metanolos fürdőben lehűtjük, majd keverés közben 53,5 g (0,145 mól) tdoktilfoszfint adunk egyetlen adagban hozzá. A hőmérséklet gyorsan 50 °C-ra emelkedik. Az oldatot 30 percig keverjük és 150 °C-os edényhőmérsékleten ledesztilláljuk. A desztillátumot éteres hidrogénkloriddal megsavanyítjuk és a keletkező kristályokat szűréssel elkülönítjük és vákuumban szárítjuk. Ily módon 8,5 g terméket kapunk (45 %). A bázis, a 3-klór-l-metilazetidin, oldatát úgy készít - jítk, hogy 3-klór-l-metilazetidin-hidrokloridot megosztunk toluol és híg nátriumhidroxid között. A toluolos oldatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és 19x533 mm nagyságú, No. 4A molekulaszitával töltött oszlopon átengedjük. 2 példa A példa a,a-difenil-a-(l-izopropil-3-azetidiniI)acetonitril előállítását mutatja be. A vegyület kiindulási anyag és a (2) képletnek felel meg. A módszer 250 ml trietilaminhoz hozzáadunk 114 g (0,4 mól) l-izopropil-3-azetidinil-mezilát-oxalátot. Ezután körülbelül 250 ml száraz toluolt, ezt követően pedig 77 g víz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
