184805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-4-tiazolil)acetamido-cefém-karbonsavból származó, új, helyettesített alkil oximok előállítására
1 184 805 2 NMR spektrum (CD3 ^ SO OAc: 2,03 ppm szingulett —CH2—S-csoportok: 3,17-3,83 ppm a tiazol-csoport szín-állású 5-helyzetű H-je: 6,82 ppm szingulett IR spektrum (Nujol) S-CteN: 2153 cm'1 d-laktám: 1781 cm’1 UV Spektrum: (EtOH HCl N/10) maximum: 264 mm e = 18900 8. példa 3-acetoxi-metil-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(24mmo-hidrazino-metil-tio )-etoxi-imino ]-acetamido} -3-cefem-4-karbonsav előállítása (belső só formájában) A lépés: 2f tritil-amino-4-tiazolil)-2-[2f tritil-hidrazino-imino-metil-tio )-etoxi-imino ]-ecetsav előállítása belső só formájában) 7,5 g diklór-etánnal szolvatált szin-2-(2-jód-etoxi)-imino-2-(2-tritil-amino4-tiazolil)-ecetsavat és 13,5 g N-tritil-tioszemikarbazidot 45 cm3 vízmentes dimetil-formamidban feloldunk. Az oldatot 30—32 °C-ra melegítve 65 órán keresztül fénytől elzártan tartjuk, majd 900 cm3 vízbe öntjük, 10 percig kevertetjük, az elegyhez 60 cm3 telített nátrium-klorid-oldatot adunk, a kivált anyagot fél órával később elválasztjuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az így keletkezett nyerstermék tömege 18,14 g. Ennek 5 g-ját kromatográfiás eljárással, szilikagél oszlopon, eluálószerként kloroform és metanol 85:15 arányú keverékét alkalmazva tisztítjuk, az eluátumhoz izopropil-étert adunk, majd a kivált anyagot megszárítjuk. A keletkezett termék tömege 1,44 g, olvadáspontja kb. 200 °C. NMR spektrum: CDC13 tiazol-H5 :4,33 ppm N—O—CH2 :4,33 ppm a tritilcsoportok H-jei: 7,18—7,35 ppm Labilis H: 5,42 ppm IR spektrum (CHC13 ) UV spektrum (EtOH HC1 N/10) maximum: 278 nm; Ej =180 B lépés: Benzhidril-3~acetoxi-metil-7-{[2-(2-tritil<imino-4-tiazolil)-2-( 2-tritil-hidrazin-imino-metil-tio )-etoxi-im ino \acetam idő} -3-cefeni -4 -karboxi lát-hidrogén -jód id előállítása Az előbbi eljárással előállított termék 513 mg-ját, 134 mg piridin-hidrogén-jodidot, 268 mg diciklohexil-karbodiimidet, 227 mg benzhidril-7-amino-3-acetoxi-metil-3- -cefem-4-karbaxilátot és 3 cm3 vízmentes dimetil-formamidot 20 percen át szobahőmérsékleten kevertetünk. Az oldathoz 10 cm3 metilén-kloridot adunk, a keletkezett dicíklohexil-karbamidot elválasztjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 40 cm3 izopropil-éterrel 5 percig kevertetjük, majd dekantáljuk. A kivált gyantát 40 cm3 l;i arányú izopropil-éter és etil-éter eleggyel felvesszük, elporítjuk, 20 perces kever - tetés után elválasztjuk, izopropil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. A keletkezett termék mennyisége 680 mg, o.p.: 162 °C (bomlás közben). IR spektrum: (CHQ3) NH: 3391 cm'1 0=0:1782 cm'1 észter és OAc: 1736—1730 cm'1 aromás gyűrűk: 1594 cm'1,1576 cm'1,1496 cm'1 C lépés : 3-acetoxi-metil- 7- {\2-(2-amino-4-tützolil)-2- -(2-imino-hidrazin-metil-tio)-etoxi4mino]-acetamido}-3- -cefem-4-karbonsav (belső só formájában) Az előbbi eljárással előállított termék 0,94 g-ját 9,4 cm3 hangyasawal és 4,7 cm3 vízzel, 50°C-on45 percig kevertetjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd elválasztás után a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 9 cm3 trifluor-ecetsawal felvesszük, és 4 percen át kevertetjük. A nem oldódó anyagokat elválasztva a szűrlethez 90 cm3 izopropil-étert adunk, a keletkezett csapadékot 5 perces kevertetés után elválasztjuk, minimális mennyiségű metanollal felvesszük, majd etil-éter hozzáadásával ismét lecsapjuk. Az így keletkezett nyerstermék tömege 282 mg. A nyerstermék 558 mg-ját 7 cm3 vízben szuszpendálva az elegy pH-ját piridinnel 6,6-ra állítjuk be. A kevés kivált anyagot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 5 cm3 etil-éterrel felvesszük és elporítjuk. A keletkezett csapadékot elválasztjuk, éterrel mossuk, így 500 mg anyag keletkezik, amelyet 5 cm3 metanollal 10 percen át kevertetünk, a nem oldódó anyagot elválasztjuk, és etil-étert hozzáadva péppé alakítjuk. A keletkezett termék tömege 96 mg, olvadáspontja (bomlás közben) 210 °C. Az anyalúgokból további 66 mg terméket nyerhetünk . vissza. NMR spektrum: (CD3)2 SO OAc: 2,03 ppm szingulett -N—0—CH2 :4,25 ppm a tiazol 5 helyzetű H-je: 6,78 ppm szingulett UV spektrum (EtOH HC3 N/10) maximum: 262 nm E} = 301 e = 16800 A példában ismertetett eljárás kiindulási anyagaként alkalmazott tritil-tioszemikarbazid az alábbi módon készíthető: 100 cm3 dimetil-acetamidot gyorsan, kevertetés közben 9,11 g tioszemikarbazid és 27,9 g trjtil-klorid keverékéhez adunk. Az oldatot 15 °C-on 1 órán át állni hagyjuk, az oldat pH-ját trietil-aminnal kb. 7-re állítjuk be, majd az oldatot 2 dm3 jeges vízbe öntjük. Félórás kevertetés után a csapadékot elválasztjuk, vízzel mossuk, csökkentett nyomáson 50 0C-on megszárítjuk. A keletkezett nyerstermék tömege 31,3 g, olvadáspontja 194 °C. A nyerstermék 29,3 g-ját 90 cm3 etil-acetáttal együtt fél órán át kevertetjük, a nem oldódó anyagot elválasztjuk. etil-acetáttal mossuk, majd szárítjuk. A tisztítás után 25,05 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 208 oc. NMR spektrum: (CDC13 ) laza H-ek: 5,08 ppm, 6,92 ppm, 6,33 ppm a tritilcsoport H-je: kb. 7,33 ppm IR-spektrum: (CHG3) =C=NH 3505 cm'1 UV-spektrum: (EtOH HC1 N/10) maximum: 245 nm E1 = 405 9. példa 3-acetoxi-m etil- 7-\[2f2 -amino -4-tiazolil)-2-difluor-metoxi-imino]-acetamido } -3-cefem-4-karbonsav szin-izomerjének előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
