184805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-4-tiazolil)acetamido-cefém-karbonsavból származó, új, helyettesített alkil oximok előállítására
1 184 805 2 A lépés: Etil-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(difluor-metoxi-imino)-acetát szín izomer]ének előállítása 3 g szin-etil-2-hidroxi-imino-2-(2-tritil-amino4-tiazolil)-acetát-hidrogén-klorid, 20 cm3 2n nátrium-hidroxid-oldat és 20 cm3 abszolút etanol elegyét 5 percig kever - tetjük. A nátriumsó kiválik. Feloldása céljából az elegy - hez 60 cm3 dioxánt adunk, és az oldaton erőteljes keverés közben 30 percen át monoklór-difluor-metánt buborékoltatunk keresztül. Az oldathoz ezután 20 cm3 2n nátrium-hidroxidot, 20 cm3 100 %-os etanolt és 60 cm3 dioxánt adunk, és a gázbuborékoltatást további 30 percig folytatjuk. Az oldathoz ezután 6,7 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, és szobahőmérsékleten 15 percig kevertetjük. A kismennyiségű kivált anyagot elválasztjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson, 40 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten bepároljuk, amíg a maradék szirupszerűvé válik. Ezt kloroformmal hígítjuk, a kivált anyagot dekantáljuk, vízzel, majd nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk, és kromatográfiás úton, szilikagélen, benzolos elúcióval tisztítjuk. A keletkezett fehér gyanta tömege 652 mg. NMR spektrum: (CDC13) CHF2 5,55-6,75-7,95 ppm A tiazol 5-helyzetű szín állású H-je : 6,77 ppm szingulett UV spektrum: (EtOH) maximum 308 nm Ej = 80 e = 4100 IR spektrum C=N-OR 1141 cm'1 CHF2 1145 cm'1 Ml7 cm'1 B lépés: 2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(difluor-metoxi-imino)-ecetsav szin-izomerjének előállítása Az előbbi eljárással előállított termék 51 mg-ját 0,05 cm3 dioxánnal, 0,35 cm3 100 %-os etanollal és 0,1 cm3 In nátrium-hidroxiddal együtt kevertetjük. Kismennyiségű olaj válik ki, amelyet 0,1 cm3 100 %-os etanollal feloldunk. Az elegyet légmentesen lezárjuk, és 2 és fél órán át 40 °C-on, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A kivált csapadékot elválasztjuk, néhány csepp 1:7 arányú dioxán/etanol-eleggyel, majd éterrel mossuk. így a termék Na-sójának 25 mg-ja keletkezik, amelyet 1 cm3 kloroformmal és 1 cm3 vízzel felveszünk, és az elegy pH-ját In sósavval 2-re állítjuk be. Az elegyet erőteljesen kevertetjük, a kloroformot dekantáljuk, a kivált csapadékot vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A keletkező fehér gyanta tömege 16 mg. NMR spektrum: CDC13 —CHF2 : 5,4—6,6-7,8 ppm a tiazol 5-helyzetű szin állású H-je: 6,72 ppm szingulett OH és NH 9,33 ppm és 10,25 ppm 574 mg NMR spektrum: (CDC13) tercier-butil-csoport: 1,54 ppm szingulett OAc: 2,0 ppm szingulett 5 CHF2: 5,6-6,8-8,0 ppm a tiazol 5-helyzetű szin állású H-je: 6,92 ppm szingulett UV spektrum: (EtOH HCl N/10) maximum: 262 nm Ej =217 jQ D lépés: 3-acetoxi-metil-7-í[2-(2-amino-4-tiazolil)-2- -difluor-metoxi-imino]-acetamido} -3-cefemA-karbonsav szin-izomerjének előállítása Az előbbi lépésben előállított termék 0,32 g-ját 1,6 cm3 tiszta trifluor-e cetsavval együtt 3 percig szobahő- 15 mérsékleten kevertetjük. Az elegyet izopropil-éter és etil-éter 1:1 arányú, 16 cm3 térfogatú, hűtött elegyébe öntjük, és 15 percig kevertetjük. A kivált anyagot leszűrjük az éteres eleggyel, majd tiszta etil-éterrel mossuk. A keletkező fehér színű termék tömege 130 mg, 20 olvadáspontja (bomlás közben ) kb. 176 °C. NMR spektrum: (CD3)2 SO OAc: 2,03 ppm szingulett CHF2 :5,95—7,13—8,23 ppm a tiazol 5-helyzetű, szín állású H-je: 7,05 ppm szingulett 25 UV spektrum: (EtOH HC1 N/10) maximum: 278 nm E1 = 265 ÏR spektrum (3-laktáni: 1777 cm'1 OAc: 1726 cm"1 30 —C=NOR: 1031 cm'1 10. példa Az alábbi anyagokból injekciós gyógyszerkészítményt 35 készítünk: A) f szin -3 -acetoxi -metil -7 - < [2-(2-amino 4 -tiazolil)-2 -[2-(aimno-imino-metil-tio)-etoxi]-imino]-acetamido ) -3-cefem- 40 4-karbonsav 500 mg adalékanyag q.s. steril vizes oldatban 5 cm3 -re 3-acetoxi-metil-7-[[2-(2-amino4-tiazolil)-2-difluor-metoxi-imino]-acetamido }-3-cefem4-karbonsav (szin-izo- 45 mer) 500 mg adalékanyag q.s. steril vizes oldatban 5 cm3 -re 11. példa 50 Az alábbi vegyületekből zselatinkapszulák készíthetők: C lépés: Tercier-butil-3-acetoxi-metil-7-\\2-(2-tritil-amino-4-tiazolilj-2-difluor-metoxi-imino]-acetamido}-3- -cefem-4-karboxilát szin-izomerjének előállítása A B lépésben előállított termék 820 mg-ját 492 mg tercier-butil-3-acetoxi-metil-7-amino-3-cefem-4-karboxiláttal és 16 cm3 kloroformmal együtt jégfürdőben kevertetjük. Az oldathoz 390 mg diciklohexil-karbodiimidnek 2 cm3kloroformmal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet másfél órán át állni hagyjuk, majd a kivált diciklohexil-karbamidot leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd szilikagélen kromatografáljuk, 90:6 arányú metilén-klorid-etil-acetát elegyet alkalmazva eluálószerként. A keletkező fehér gyanta tömege szin-3-acetoxi-metil-7-j[2-(2-ammo4-tiazolil)-2-[2-(ami- 55 no-iminc-metil-tio)-etoxi]-imino]-acetamido] -3-cefem4- -karbonsav 250 mg 1 db zselatinkapszula készítéséhez elegendő kötőanyag 400 mg-ra 60 B) szin -3 -acetoxi-me til -7 - j[2-(2 -amino 4 -tiazolil)-2 -difluor-meto xi-i minő ] -acetamido j -3-cefem4- -karbonsav 250 mg 1 db zselatin-kapszula készítéséhez elegendő 65 kötőanyag 400 mg-ra 10
