184805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-4-tiazolil)acetamido-cefém-karbonsavból származó, új, helyettesített alkil oximok előállítására
1 184 805 2 -acetamido}-3-cefemA-karbonsav előállítása (belső só formájában) A lépés: 3-[(2-metil-l ,3,4-tiadiazol-5-il)-tio-metil}-7- -\[2-(2-tritil-aminoA-tiazolil)-2-[(2-amino4mino-metil-tio )-etoxi]-imino \-acetamido} -3-cefém A-karbonsav előállítása (belső só formájában) 207 mg 7-amino-3-[(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tio-metil]-3-cefem4-karbonsavat és 1,8 cm3 dimetil-formamidot fél órán át kevertetünk, majd 15 °C-on,több részletben 90 mg trietilén-diamint, majd 252 mg piridin-hidrogén-oldatot adunk hozzá. 318 mg 2-(2-tritil-amino4- -tiazolil)-2-[(2-amino-imino-metil-tio)-etoxi-imino]-ecetsavat 252 mg piridin-hidrogén-jodiddal és 1,8 cm3 dimetil-formamiddal kevertetünk, és az így készült oldatot az előbbi elegyhez gyorsan hozzáöntjük, majd az elegyhez gyorsan 252 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet 15 percig 15 °C-on, majd 30 percig 20 °C-on kevertetjük, majd a nem oldódó anyagot elválasztjuk. A szűrlethez 120 cm3 vizet adva azt 15 percig kevertetjük, majd a kivált anyagot elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A keletkezett 361 mg nyersterméket fél órán át 20 cm3 metilén-kloriddal kevertetjük, és az elegyet szétválasztva a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot kloroformmal felvesszük, az oldatot aktív szénnel derítjük, majd szétválasztjuk. A szűrletből argonatmoszférában eltávolítjuk az oldószert, az így keletkező termék tömege 171 mg. IR spektrum: (Nujol) amid: 1667 cm'1 (3-laktám: 1764 cm'1 aromás gyűrű és CO). 1599 cm'1,1497 cm'1 amid II és heterociklus: 1526 cm'1,1511 cm'1 UV spektrum (EtOH HCl N/10) maximum: 271 nm; E} = 227, e = 19500 B lépés: 3-[(2-metil-l,3,4-tmdiazol-5-il)-tio-metil]-7- - {[2-( 2-amino-4-tiazolil)-2-[( 2-amino-imino-metil-tio )-etoxi\-imino\-acetamido} -3-cefemA-karbonsav előállítása (belső só formájában) Az előbbi eljárással előállított termék 171 mg-ját 1,71 cm3 92 %-os ecetsavval 2 és fél órán át 48-50 °C-on kevertetjük. Az oldatot leszűrjük, a szűrlethez 30 cm3 izopropil-étert adunk, 15 perces kevertetés után 15 percig állni hagyjuk, a kivált anyagot elválasztjuk, izopropil-éterrel, majd etil-éterrel mossuk és megszárítjuk. A keletkezett termék tömege 93 mg, olvadáspontja kb. 260 °C. NMR spektrum : (CD3 )2 SO CEI3— C=: 2,67 ppm szingulett N—0—CH2 — és —CH2—S (3. helyzetben): 4,33 ppm 6- és 7-helyzetű H: 5,0—5,83 ppm a tiazol 5-helyzetű H-je: 5,78 ppm szingulett IR spektrum: (Nujol) (3-laktám: 1760 cm'1 amid: 1660 cm’1 C02:1613-1595 cm'1 amid II és heterociklus 1531 cm'1 UV spektrum: (EtOH HC1 N/10) inflexió: 220 nm Ej =312 maximum. 265 nm E( = 307 inflexió: 280 nm E} = 278 7. példa 3-acetoxi-metil-7- {[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-( 2-tiocianáto-etoxi)-imino]-acetamido\-3-cefem-4-karhonsav előállítása A lépés: 2-( 2-tritil-amino-4-tiazolil-2-( 2-tiocianáto-etoxi-imino)-ecetsav előállítása 6,83 g szin-2-(2-jód-etoxi-imino-2-(2-tntil-amino4- -tiazolil)-ecetsav diklór-etánnal készült oldatát 15 OC-on, 139 órán át, fénytől elzárva kevertetjük 7,61 g ammónium-tiocianáttal és 35 cm3 dimetil-acetamiddal együtt. Az oldatot jeges vízfürdőben lehűtjük, és 400 cm3 desztillált vizet, majd 150 cm3 telített nátrium-klorid oldatot adunk hozzá. 2 órán kevertetés után a kivált anyagot elválasztjuk, vízzel mossuk és megszárítjuk. A keletkezett nyerstermék tömege 4,55 g. Tisztítás céljából ezt kétszer átkristályosítjuk etil-acetátból, így 3,44 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja kb. 134 °C. B lépés: Benzhidril-3-acetoxi-metil-7-\[2-(2-tritil-aminoA-tiazolil)-2-(2-tiocianáto-etoxi)-imino\-acetamido} -3-cefemA-karboxilát előállítása Az előbbi eljárással előállított termék 1,69 g-ját 0,685 piridin-hidrogén-jodiddal, 1,16 g benzhidril-7- -amino-3-acetoxi-metil-3-cefem4-karboxiláttal és 1,36 mg diciklohexil-karbodiimiddel keverjük. 17 cm3 dimetil-formamid azonnali hozzáadása után az elegyet 30 percig 16 °C-on tartjuk, a nem oldódó részt elválasztjuk, a szűrlethez 400 cm3 etil-étert adunk, 5 perces kevertetés után egy órán át állni hagyjuk. Dekantálás után a kivált olajat éterrel mossuk, majd 50 cm3 étert hozzáadva szilárdulásig kevertetjük. A keletkezett nyerstermék tömege 1,92 g, ezt kromatográfiás úton tisztítjuk, szilikagélen, 91:9 arányú kloroform/acetonitril-elegyet használva eluálószerként. A keletkező amorf termék tömege 790 mg. NMR spektrum (CDC13) OAc: 2,0 ppm szingulett —CH2—S— csoportok: 3,17—3,65 ppm —N-O—CH2 — : triplett 4,58 ppm J = 6 Hz —CH2 —OAc—: 4,65-4,87 ppm és 4,98—5,2 ppm a tiazol 5-helyzetű (szín) H-je: 6,67 ppm szingulett IR spektrum: (CHCI3) C=N: 2156 cm’1 (3-laktám: 1793 cm'1 észter és OAc: 1739—1733 cm'1 amid 1689 cm'1 UV spektrum: (EtOH HCl N/10) maximum: 267 nm; E} = 209; e = 19540 C lépés: 3-acetoxi-metil-7-\[2-(2-aminoA-tmzolil)-2- f2-tiocianáto-etoxi)-imino]-acetamido\ -3-cefemA-karbonsav előállítása Az előbbi eljárással előállított termék 445 mg-ját 4,4 cm3 trifluor-ecetsawal együtt 3 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 44 cm3 hűtött izopropil-étert adunk hozzá, és 5 percnyi kevertetés után a kivált anyagot elválasztjuk, izopropil-éter és etil-éter 1:1 arányú elegyével, majd etil-éterrel mossuk. A terméket 0,8 cm3 metanolban feloldjuk, majd 8 cm3 etil-éter hozzáadásával ismét lecsapjuk, a csapadékot 10 perces kevertetés után elválasztjuk az oldattól, éterrel mossuk, majd megszárítjuk. Az így kapott termék tömege 199 mg, olvadáspontja (bomlás közben) kb. 200 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
