184805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-4-tiazolil)acetamido-cefém-karbonsavból származó, új, helyettesített alkil oximok előállítására
184 805 2 -etoxi]-imino]-acetamido\-3-cefem-4-karbonsav (belső só formájában) 660 mg 7-amino-3-[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-metil]-3-cefem4-karbonsavat és 10 cm3 vízmentes dimetil-formamidot 10 percig kevertetünk, majd 15 °C-ra hútjük, és 5 perc alatt, kevertetés közben részletenként 260 mg trietilén-diamint adunk hozzá. Az elegyhez három perc múlva gyorsan 1,68 g piridin-hidrogén-jodidot, majd 2 perces kevertetés után 1,06 g 2-(2-tritil-amino4-tiazolil-)-2-[2 -amino -imino-metil-tio)-etoxi-imino]-e cetsavat adunk, az elegyet további 5 percig kevertetjük, ezt követően 15 °C-on, egyszerre hozzáadunk 840 mg diciklohexil-karbodiimidet. Az elegyet 45 perc után elválasztjuk, és a szűrletet 250 cm3 jeges vízbe öntjük. Fél óráig kevertetjük a terméket, elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk, így 1,338 g amorf termék keletkezik. Ennek 1,23 g-ját fél órán keresztül 10 cm3 metilén-kloriddal kevertetjük, a nem oldódó részt elválasztjuk, a szűrletet aktív szénnel kezeljük, elválasztás után a szűrletet bepároljuk, így 857 mg terméket kapunk. NMR spektrum: (CD3)2 SO -N-CHs : 3,9 ppm a tritilcsoport H-jei: 7,3 ppm IR spektrum: (CHC13) j3-laktám: 1769 cm"1 amid: 1674 cm"1 C02és aromás rész: 1600 cm'1,1493 cm'1 amid II és heterociklus: 1525 cm"1 UV spektrum (EtOH HCl N/10) Max. 271 nm E1 = 230 B lépés: 3-[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-metii]-7-\[2- -(2-amino-4-tiazolil-)-2-2[(2-amino-imino-metil-tio )-etoxi]-imino\acetamido)-3-cefem-4-karbonsav (belső só formájában) Az előbbi lépésben előállított termék 800 mg-jét 8 cm3 92 %-os vizes ecetsavban feloldjuk,miközben48—50 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 és negyed órán át. A nem oldódó részt elválasztva a szűrlethez 150 cm3 izopropil-étert adunk, fél órán át kevertetjük, egy órán át állni hagyjuk, az elegyet szétválasztjuk, izopropil-éterrel, majd etil-éterrel mossuk. Szárítás után 557 mg terméket kapunk. Ezt fél órán át 2 cm3 etanollal, majd 2,5 cm3 vízzel kevertetjük. Végül a 325 mg-nyi terméket 2 cm3 ecetsavval felvesszük, és az oldathoz cseppenként 20 cm3 metanolt és 4 cm3 vizet adunk. Félórás kevertetés után az elegyet szétválasztjuk, a szűrletet aktív szénnel derítjük, majd elválasztjuk, és bepároljuk, a maradékot néhányszor etanollal felvesszük. Az eljárás befejeztével 175 mg fehér színű terméket kapunk, melynek olvadáspontja kb. 258 °C. NMR spektrum: (CD3)2 SO a tiazol 5-helyzetű (szin)H-je: 6,82 ppm szingulett N-CH3:3,92 ppm N—O—CH2 és CH2—S—:4,33 ppm 6- és 7-helyzetű H a (3-laktám H-je: ~ 5—5,83 ppm IR spektrum (Nujol) /Uaktám: 1766 cm"1 C=0 amid : 1667 cm'1 C02: 1597 cm"1 amid II: 1533 cm'1 UV spektrum (EtOH HCl N/10) inflexió: 223 nm; E1 = 338 maximum: 263 nm; Ej = 295, e = 17,700 inflexió: 280 nm; E1 = 255 1 5. példa 3-azido-metil- 7- {[2f 2-amino-4-tiazolil)-2-[2-(amino-imino-metil-tio )-etoxi]-imino]-acetamido} -3-cefem-4-karbonsav (belső só formájában) A lépés: 3-azido-metil-7-{[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-[( 2-amino-imino-metil-tio )-etoxi]-imino\-acetamido} - -3-cefem-4-karbonsav előállítása (belső só formájában) 255 mg 7-amino-3-azido-metil-3-cefem4-karbonsavat 3 cm3 vízmentes formamiddal 15 percen át kevertetünk, és több részletben 168 mg trietilén-diamint adunk hozzá. A keletkezett oldathoz 412 mg piridin-hidrogén-jodidot adunk, majd az elegyet +15 °C-ra hűtve egyszerre hozzáöntjük 532 mg 2-(2-tritil-amino4-tiazolil)-2-[(2-amino-imino-metiltio)-etoxi-imino]-ecetsav és 207 mg piridin-hidrogén-jodid 3 cm3 dimetil-formamiddal készített oldatát. Az elegyhez azonnal 412 mg diciklohexil-karbodnmidet adunk, 20 percig 15 °C-on, majd 40 percig 20 °C-on kevertetjük, és szétválasztjuk. A szűrlethez 100 cm3 vizet adunk és fél órán át kevertetjük, fél órán át állni hagyjuk, a kivált csapadékot elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A keletkezett nyerstermék mennyisége 437 mg. Ennek 432 mg-ját tisztítjuk tovább úgy, hogy fél órán át 8,6 cm3 kloroformmal kevertetjük. Elválasztás után a szűrletet aktív szénnel derítjük, majd szétválasztás után az oldószert lehajtva 350 mg terméket kapunk. IR spektrum: (CHC13) azid: 2160 cm'1 /3-laktám: 1769 cm"1 amid: 1670 cm'1 CO; :1600 cm"1 amid II: 1521 cm"1 B lépés: 3-azido-metil-7-\[2-(2-amino-4-tiazolil-)-2- -[2famino-imino-metil-tio)-etoxi]-imino]-acetamido] -3- -cefem-4-karbonsav előállítása (belső só formájában) Az előbbi lépésben előállított termék 344 mg-ját 3,5 cm3 92 %-os ecetsavval együtt 2 óra 15 percig 46—50 °C-on tartjuk. Az elegyet aktiv szénnel derítjük, további 30 percen át melegítjük, és a szűrlethez 80 cm3 etil-étert adunk. 15 percnyi állás után az elegyet szétválasztjuk, a kivált anyagot éterrel mossuk. így 159 mg termék keletkezik, melynek olvadáspontja kb. 238 OC. NMR spektrum (CD3)2SO a tiazol 5-helyzetű H-je: 6,8 ppm szingulett 6- helyzetű H: dublett 5,06 ppm J = 5 Hz 7- helyzetű H: 2H2O-val való kezelés után dublett 5,67 ppm J = 5 Hz IR spektrum (Nujol) /3-laktám: 1770 cm'1 C=0 amid : 1667 cm'1 —N3 és C02 :2102 cm'1 C=C: 1600-1535 cm'1 UV spektrum: (EtOH HCl N/10) inflexió: 222 nm; E1 325 maximum: 261 nm; E1 319 inflexió: 280 nm; E' 271 6. példa 3- [( 2-metil-l ,3,4-tiadiazol-5 -il) -tio -metil\-7-{[2-( 2-amino - -4-tiazolil)-2-[( 2-amino-imino-metil-tio )-etoxi]-imino]-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
