184805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-4-tiazolil)acetamido-cefém-karbonsavból származó, új, helyettesített alkil oximok előállítására
1 184 805 2 izopropil-éterbe öntjük és 20 percen át kevertetjük. Az elegyet dekantáljuk, az anyalúgot eltávolítjuk, a csapadékot izopropil-éterrel felvesszük és a keletkezett szuszpenziót 20 percig kevertetjük. A csapadékot dekantálás után metanolban oldjuk. A terméket az oldatból etil-éterrel kicsapjuk, 70 percig kevertetjük, elválasztás után éterrel öblítjük és megszárítjuk, így 18,2 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja (bomlással ~194 °C) C lépés: 3-acetoxi-metil-7- {[2-(2-amino-4-tiazolil)-2- -[2-(amino-imino-metil-tio)-etoxi]-imino]-acetamido\ -3- -cefem-4-karbonsav-trifluor-ecetsav szin-izomerjének előállítása A B lépésben előállított termék 7,5 g-ját 75 g triiluor-ecetsawal 3 percen át, szobahőmérsékleten kevertetjük, a nem oldódó részt elválasztjuk, és a szűrletet 1,2 dm3 hűtött éterbe öntve újra kicsapjuk. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten tartjuk, a csapadékot elválasztjuk, metanolban újból feloldjuk, majd ismét lecsapjuk éter hozzáadásával, 15 perces kevertetés után a csapadékot elválasztjuk, éterrel mossuk és szárítjuk, így 2,19 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja (bomlással) 256 oc. NMR spektrum: (CD3)2 SO —OAc: 2,02 ppm szingulett —N—O—CH2 — : 4,25 ppm Hs tiazol: 6,78 ppm szingulett ÍR spektrum (Nujol) /3-laktám: 1768 cm'1 Amid II + heterociklus: 1538 cm'1 UV spektrum (EtOH, HCl N/10) max. 262 nm E1 : 291 Az 1. példában kiindulási anyagként felhasznált szin-2-(2-jód-etoxi-imino)-2-(2-tritil-amino4-tiazolil)-e cetsav előállítását a 875 217. számú belga szabadalmi leírás tárgyalja. 2. példa 3-acetoxi-metil- 7- {[2-( 2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-[( 2-amino-imino-metil-tio)-etoxi]-imino]-acetamido} -3-cefem-4- -líarbonsav-trifluor-ecetsav szin-izomerjének előállítása A lépés: Benzhidril-3-acetoxi-metíl-7-{[2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-amino-imino-metil-tio)-etoxi]-imino]-acetamido\-3-cefem-4-karboxilát-hidrogén-jodid előállítása 870 mg benzhidril-3-acetoxi-metil-7-{[2-(2-tritil-amino4-tiazolil)-2-[(2-jód-etoxi)-imino]-acetamído} -3-cefem4-karboxilátot, 131 mg tiokarbamidot és 1,7 cm3 vízmentes hexametil-foszfor-triamidot 32 órán át kevertetünk. Keverés közben 75 cm3 izopropil-étert adunk az elegyhez, majd dekantálás után 45 cm3 etil-étert, és a csapadékot elválasztva 1,229 g szolvatált terméket kapunk, melynek olvadáspontja kb. 100 °C. NMR spektrum (CDC13) —OAc: 2,0 ppm szingulett —CH2—S—: 3,33 ppm-től 3,83 ppm-ig —O—CH2—:4,5 ppm —CH2 —O—Ac: 4,88-^1,98 ppm 6- os helyzetű H: 5,14 ppm dublett J = 5 Hz 7- es helyzetű H: 5,83-6,08 ppm 5-ös helyzetű H: (tiazol: szin) 6,78 ppm szingulett B lépés: 3-acetoxi-metil-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2- -[2-(amino-imino-metil-tio)-etoxi]-imino]-acetamido}-3--cefem-4-karbonsav-trifluor-ecetsav szin-izomerjének előállítása Az A lépésben előállított termék 450 mg-ját 3 percen át 4,5 cm3 trifluor-ecetsawal elegyítve kevertetjük szobahőmérsékleten, a nem oldódó anyagot elválasztjuk, a szűrletet 45 cm3 hűtött etil-éterrel egyesítve 15 perces kevertetés után csapadékot kapunk, amelyet elválasztva éterrel mosunk, a csapadékot 0,8 cm3 metanollal felvesszük, az oldathoz 8 cm3 étert adunk, 15 perces kevertetés után a csapadékot elválasztjuk, éterrel mossuk és megszárítjuk, így 100 mg terméket kapunk, amelynek olvadáspontja (bomlással) 256—258 °C. NMR spektrum (CD3 )2 SO —OAc: 2,02 ppm szingulett a tiazol 5-helyzetű H-ja: 6,67 ppm szingulett IR spektrum (Nujol) /3-laktám: 1769 cm'1 amid II + heterociklus: 1534 cm'1 UV spektrum: (EtOH, HC1 N/10) max.: 259 nm; Ej : 327 A szin-3-acetoxi-metil-7-|[2-(2-tritil-amino4-tiazolil-)-2-[(2-jód-e toxi)-imino]-amino}-3-cefem4-karbonsav benzhidril-észterének előállítását a 875 217. számú belga szabadalmi leírás tárgyalja. 3. példa 3-acetoxi-metil-7- {[2-(2-amino-4-tiazolil-)-2-[f 2-amino-imino-metil-tio)-etoxi]-imino\-acetamido}-3-cefem-4- -karbonsav előállítása hidrogén-jodidjának formájában 130 mg 3-acetoxi-metil-7-|[2-(2-amino4-tiazolil)-2- -(2-jód-etoxi)-imino]-acetamido| -3-cefem4-karbonsav-trifluor-ecetsavat 28 mg tiokarbamidot és 0,37 cm3 dimetil-formamidot szobahőmérsékleten 36,5 órán át kevertetünk. Ezután 3 cm3 izopropil-étert adunk hozzá, majd dekantálás után a képződött olajat izopropil-éterrel felvesszük, majd etil-éterrel, végül etil-acetáttal kezeljük. A csapadékot elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. Az így kapott 133 mg nyerstermék etil-acetátos tisztításával 85 mg kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja kb. 250 °C. NMR spektrum: (CD3)2 SO —OAc: 2,02 ppm szingulett N—O—CH2 —: triplett 4,28 ppm J = 6 Hz 6- helyzetíí H: dublett 5,16 ppm J = 5 Hz 7- helyzetű H: 5,68—5,88 ppm tiazol 5-helyzetű H-je: 6,82 ppm szingulett UV spektrum: (EtOH/HCl N/10) Max.: 220 mm; Ej = 444; e 29 800 Inflexió: 255 nm; Ej = 262; e = 17 600 A 3-acetamido-metil-7-{[2-(2-amino4-tiazolil)-2-[(2- -jód-etoxi)]-imino]-acetamido} -3-cefem4-karbonsav-trifluor-ecetsav szin-izomeijének előállítását a 875 217. számú belga szabadalom ismerteti. 4. példa 3-[( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio-metil-7-[[2-(2-amino-4- -tiazolil)-2-[(2-amino-imino-metil-tio)-etoxi\-imino]-acetamido \-3-cefem-4-karbonsav (belső só formájában) A lépés: 3-[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-metil\-7-{[2- -( 2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-[( 2-amino-imino-metil-tio )-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
