184805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-4-tiazolil)acetamido-cefém-karbonsavból származó, új, helyettesített alkil oximok előállítására
1 184 805 2 jában az Rí szubsztituens helyén —CH2—S—R’ általános képletű csoport, utóbbi képletben R’jelentése 1-metil-lH-tetrazolil- vagy 2-metil-l,3,4-tiadiazolil-csoport, acetoxi-metil-csoport vagy azido-metil-csoport áll; továbbá azok az (I) vegyületek, amelyekben az Rszubsztituens helyén (a) képletű amidinocsoport áll, esetleg protonált alakban, vagy egy —CHF2 képletű csoport, és Rt helyén 1 -metil-1 H-tetrazolil-tio-metil-, 2-metil-l ,3,4-tiadiazolil-tio-metil-, acetoxi-metil- vagy azido-metil-csoport áll; továbbá különösen fontos a 3-acetoxi-metil-7- [2-(2- -amino4-tiazolil)-2-[2-(amino-imino-metiltio)]-etoxi-imino]-acetamido -3-cefem4-karbonsav szin-izomeije, belső só vagy gyógyszerészetileg alkalmazható ásványi vagy szerves savval képzett sói formájában, és a 3-acetoxi-metil-7- [2-(2-amino4-tiazolil)-2-difluor-metoxi-imino]-acetamido -3-cefem4-karbonsav szin-izomeije,és gyógyszerészetileg alkalmazható ásványi- vagy szerves savval képzett sói. Az (I) általános képletű, gyógyszerként alkalmazható vegyületek felhasználhatók olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként ezen vegyületek közül legalább egyet tartalmaznak. E készítmények szájon vagy végbélen át, parenteriálisan, valamint helyileg, a bőrön és nyálkahártyán keresztül alkalmas módon adagolhatok. A készítmények szilárd vagy cseppfolyós állapotban, a humán gyógyászatban használatos gyógyszeralakok valamelyikében forgalmazhatók, így például egyszerű vagy cukorbe vonat tál ellátott préselt tablettaként, zselatin kapszulában, granulátumként, kúpként, injektálható készítmények formájában, kenőcsként, krémként vagy gélként; ezek készítése ismert eljárások szerint történhet. A hatóanyag vagy hatóanyagok a gyógyszerkészítményekben elterjedten alkalmazott olyan kötőanyagokkal keverhetők, mint például a talkum, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, kakaóvaj, vizesvagy nemvizes oldószer, állati vagy növényi eredetű zsírok, paraffinszármazékok, glikolok, különféle nedvesítő, diszpergáló vagy emulzifikáló anyagok és/vagy tartósítószerek. Az említett gyógyszerkészítmények készülhetnek poralakban is, amelyet adagoláskor egy megfelelő oldószerben, például nem pirogén, steril vízben oldanak fel. Az alkalmazható dózis nagysága változhat a betegség jellegétől, a beteg személyétől, az adagolási módtól és az adott hatóanyagtól függően. A dózis például az 1. vagy 9. példában szereplő termék humán gyógyászati alkalmazása esetén napi 0,25 g és 4 g között lehet, szájon át történő adagolás esetén vagy 0,5 g és 1 g között lehet, naponta háromszor intramuszkulárisan adagolva. Az (I) általános képletű vegyületek és savaddidós sóik sebészeti eszközök fertőtlenítésére is felhasználhatók. A találmány szerinti eljárással olyan új köztitermékek is előállíthatok, amelyek különösen alkalmasak az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ilyen a (Illa) általános képletű vegyületek szin izomerje — a képletben Rí és At jelentése a fenti, és R2 az amino-védőcsoportot jelent; a (III’a) általános képletű vegyület szin-izomerje — a képletben n, Rc, Rj, A! jelentése és R2 jelentése a fenti —; az (V) általános képletű vegyületek szinizomerje — a képletben R2 jelentése a fenti —; és az (V’) általános képletű vegyület szin-izomerje — a képletben n, R2 és Rc jelentése a fenti —. Az eljárás során felhasznált (II) általános képletű vegyületek például a következőképpen állíthatók elő: a) R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítása. Az A általános képletű vegyületet — amely például a 2 383 188. számú franda szabadalmi leírásban található — 2-metoxi-propénnel reagáltatják, ekkor a (VIII) általános képletű vegyület keletkezik, amelyet megfelelő származékának, például szimmetrikus anhidridjének alakjában egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatva egy (II) általános képletű vegyület keletkezik — a képletben R3 jelentése i-butoxi-csoport —, a kapott terméket vizes ásványi savval, például híg sósavval kezelve olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R3 hidrogénatomot jelent. b) Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 helyén a —(CH2 )n-Hal általános képletű csoport áll, úgy állíthatók elő, hogy az előbb ismertetett módon előállított vegyületet valamely Hal—(CH2)n-Hal általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Azok a (IV) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 helyén a —(CH2)n-Hal általános képletű csoport áll, úgy állíthatók elő, hogy egy Hal-(CH2)n-Hal általános képletű vegyületet egy (A) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Az alábbi példákon kívül (amelyek a találmány tárgyát a korlátozás szándéka nélkül támasztják alá), a találmány szerinti eljárással előállítható az az (I) általános képletű vegyület is, amelynek képletében Rí hidrogénatomot jelöl, és R jelentése (d) vagy —CHF2 képletű csoport. 1. példa 3-acetoxi-metil-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[2-(amino-imino-metil-tio )-etoxi]-imino]-acetamido} -3<efem-4- -karbonsav-trifluor-ecet sav szin-izomerjének előállítása A lépés: 2-(2-tritil-amino4-tiazolil)-2-[(2-amíno-imino-metil-tio)-etoxi-imino]-ecetsav szin-izomerje belső só formájában 27 órán keresztül szobahőmérsékleten, fénytől elzárva kevertetünk 4,6 g 2-(2-jód-etoxi)-imino-2-(2-tritil-amino4-tiazolil)-ecetsavat (szín-izomer) diklór-etános oldatban, amelyhez 1 g tiokarbamidot és 20 cm3 hexametil-foszfor-triamidot adagolunk. Ezután az elegyet 320 cm3 izopropil-éterbe öntjük. A kivált olajat izopropil-éterrel, majd vízzel felvesszük. A terméket elválasztjuk, mossuk és szárítjuk, így 3,59 g 260 °C olvadáspontú termék keletkezik. NMR spektrum (CF3 -C02 -D) —CH2S—: 3,57 ppm triplett J = 6 Hz —N—O—CH2 — : 4,72 ppm triplett J = 6 Hz B lépés: BenzhidriI-3-acetoxi-metil-7-{[2(2-tritil-amino-4-tiazolil-)-2-\( 2-amino-imino-metil-tio j-etoxi]-imino}-acetamido \-3-cefem-4-karboxilát-hidrogén-jodid előállítása Az A lépésben előállított termék 10,63 g-ját, 4,31 g piridin-hidrogén-jodidot, 8,24 g diciklohexil-karbodiimidet, 7 g benzhidril-7-amino-3-acetoxi:metil-cef-3-em4- -karboxilátot és 60 cm3 vízmentes dimetil-formamidot 15 °C-on 25 percen át és szobahőmérsékleten 10 percen át kevertetünk, majd a reakcióelegyet szétválasztjuk és a nem oldható részt metilén-kloriddal mossuk. A szűrletből a metilén-kloridot csökkentett nyomáson, maximálisan 45 °C-on kidesztillálva a folyékony maradékot 1 dm3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
