184805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-4-tiazolil)acetamido-cefém-karbonsavból származó, új, helyettesített alkil oximok előállítására
1 184 805 2 Ha az RÍ, R4 és Ai védőcsoportok különböző típusúak, a (III) vagy (IH’) általános képletű vegyületeket az előbbi felsorolásokban szereplő reagensek közül többel is kezelhetjük. Az előbb ismertetett reakciók során keletkező termékek melléktermékként 2-cefem-származékokat is tartalmazhatnak. Ezek a A2 -származékok a kívánt A3 -származékká alakíthatók. Ezt követően a további műveletek a cefem-típusú vegyületek irodalomból ismert feldolgozási eljárásainak megfelelően történnek. Az eljárás vázlata a következő a A2 -származékot is tartalmazó terméket a megfelelő szulfoxiddá oxidálják. Az oxidálószer előnyösen egy persav, például meta-klór-perbenzoesav. Ezt követően a A2-származék szulfoxidját hidroxil csoportot tartalmazó oldószer vagy víz jelenlétében A3-szulfoxiddá alakítjuk, majd a A3-szulfoxidot savhalogenid vagy foszfor-triklorid jelenlétében redukáljuk. A A2 -származék A3-származékká alakítása a fenti módon például a következő irodalmi helyekről ismert : [KAISER és munkatársai, J. Org. 35. 2430 (1970)]; [SPRY és munkatársai, J. Org. 40. 2411 (1975)]; vagy a 3.705.897 számú amerikai egyesültállamok-beli, illetve az 1 937 016. számú NSZK-beli szabadalmi leírások. Az (I) általános képletű vegyületek a találmány értelmében úgy is előállíthatok, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben Rí hidrogénatomot vagy amino-védőcsoportot jelent, R3 jelentése hidrogénatom vagy egy —(CH2)n-rial általános képletű csoport lehet, az utóbbi képletben Hal halogénatomot jelent, és n jelentése 1 és 4 közötti egész szám — a) R3 hidrogénatom jelentése esetén egy Hal] -CHF2 általános képletű vegyülettel — a képletben Hal] jelentése klór- vagy brómatom - reagáltatunk, ekkor egy (V) általános képletű vegyület keletkezik — a képletben RÍ jelentése a fenti —, vagy b) R3 —(CH2)n-Hal jelentése esetén tiokarbamiddal vagy egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben R4 az amino-védőcsoportot jelöl -, vagy egy NK—S-R3 képletű vegyülettel — a képletben Rs ammóniumcsoportot vagy alkálifématomot jelent — és így egy (V’) képletű vegyület keletkezik — a képletben RÍ jelentése a fenti és Rc jelentése (a) képletű amidinocsoport vagy nitrilcsoport vagy (e) általános képletű csoport, az utóbbi képletben R4 jelentése a fenti —, az (V) vagy (V) általános képletű vegyületeket eredeti formájukban, vagy valamely reakcióképes származékuk formájában egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — a képletben A] hidrogénatomot vagy egy könnyen eltávolítható észtercsoportot jelent, Rx jelentése a fenti —, a reakció során a megfelelő (III) vagy (III’) általános képletű vegyületek keletkeznek, amelyeket adott esetben az előbbiekben ismertetett eljárásokkal (I) általános képletű vegyületekké alakítunk. A Halj—CHF2 általános képletű vegyületek reakciója azokkal a (IV) általános képletű vegyületekkel, amelyek képletében R3 hidrogénatomot jelent, továbbá a tiokarbamid, a (VII) vagy a NN3—S—Rs általános képletű vegyületek reakciója azokkal a (IV) általános képletű vegyületekkel, amelyek képletében R3 helyén —(CH2)n-Hal általános képletű csoport áll, ugyanolyan körülmények között hajtható végre, mint ugyanezen vegyieteknek korábban már ismertetett reakciói a megfelelő (II) általános képletű vegyületekkel. Az (V) vagy (V’) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai savhalogenidek, szimmetrikus vagy vegyes anhidridek, amidok vagy aktív észterek lehetnek. A vegyes anhidridek közül például az izobutil-klór-formiátta' vagy a tozil-kloriddal képzett anhidridet említhetjük. Az aktív észter példájaként említhető a 2,4-dinitro-fenoilal vagy az l-hidroxi-benzo-[l] triazollal képzett észter. A savhalogenidek közül példaként említhető a klorid és a bromid. Megemlíthetők továbbá a savazidok és savamidok is. Az anhidridet in situ N,N-diszubsztituált karbodiimiddel — például N,N-diciklohexil-karbodiimiddel - reagáltatva állíthatjuk elő. Az acilezés előnyösen szerves oldószerben, például metilén-kloridban történhet. Más oldószerek, például tetrahidrofurán, kloroform vagy dimetil-formamid is használhatók. Savhalogenid vagy izobutil-klór-formiáttal képzett vegyes anhidrid használata esetén az acilezés előnyösen bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium- vagy kálium-karbonát vagy hidrogén-karbonát, nátrium-acetát, trietil-amin, piridin, morfolin vagy N-metil-morfolin jelenlétében hajtható végre. A reakció általában szobahőmérsékleten, vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten folyik. A (III) és (III ’) vegyületek átalakítása a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké az előbbiekben ismertetett körülmények között történik. RÍ szubsztituensként előnyösen tritil-, klór-acetil-, tercier-pentiloxi-karbonil-, tercier-butoxi-karbonil- vagy benzoxi-karbonil-csoportot használunk. Az (I) általános képletű vegyületek és ásványi vagy szerves savakkal képzett sóik igen erős antibiotikus aktivitást mutatnak Gram-pozitív baktériumokkal, például staphylococcusokkal és streptococcusokkal, különösen a penicillin-rezisztens staphylococcusokkal szemben. Különösen rtgyelemreméltó ezen vegyületek hatásossága Gram-ne gatív baktériumok, különösen a coli és a pseudomonas törzsek ellen. E tulajdonságok a fenti vegyületeket alkalmassá teszik arra, hogy azokat gyógyszerként használják olyan betegségek kezelésére, amelyeket rájuk érzékeny mikroorganizmusok okoznak, különösen a staphylococcus-fertőzések például a staphylococcus okozta septicaemia és rosszindulatú arc- és bőrfertőzések, pyodermatitis, szeptikus vagy gennyes fekélyek, kelés, flegmon, orbánc, akut közvetlen és poszt-influenzás staphylococcus-fertőzések, gócos tüdőgyulladás és tüdőgennyesedés esetében. A fenti vegyületek emellett gyógyszerkészítmények hatóanyagaként Escherichia Coli okozta fertőzések kezelésére, proteus, klebsiella, salmonella és pseudomonas törzsek okozta fertőzések és más, Gram-negatív baktériumok okozta betegségek gyógyítására is alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyszerészetileg alkalmazható ásványi- vagy szerves savakkal képzetl sóik gyógyszerként, különösen antibiotikumként használhatók fel. A találmány szerinti eljárással készíthető gyógyszerek között különösen fontosak azok, amelyekben az (I) általános képletű vegyületben, illetve annak gyógyszerészetileg alkalmazható ásványi- vagy szerves savval képzett só5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
