184799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(2-aril)-2-hidroxi-imino-acetamido]-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
1 184 799 2 dot. Keverjük, majd további 2 liter metilén-kloridot adunk hozzá, és az oldatot keverés közben és nitrogénatmoszférában lehűtjük —70 °C és -75 °C közötti hőmérsékletre. Ekkor a —70-(—75) °C-os oldatba bevezetjük az A szuszpenziót és az elegyet 200 cm3 —20-(—25) °C-os metilén-kloriddal mossuk. A szuszpenziót 30 percig keverjük —70-(—75) °C-on. Lassan hozzáadunk egy 400 cm3 ecetsavat és 200 cm3 metilén-kloridot tartalmazó elegyet. A keverést tovább folytatjuk ezen a hőmérsékleten, majd hozzáadunk 800 cm3 sótalanított vizet, miközben hagyjuk, hogy a hőmérséklet —50 °C-ra emelkedjen. A szuszpenzió hőmérsékletét 0—5 °C-ra emeljük, és hozzáadunk 800 cm3 sótalanított vizet. A kapott oldatot vákuum alá helyezzük úgy, hogy a metilén-klorid ledesztilláljon, miközben 6,5 liter sótalanított vizet vezetünk be. A szuszpenziót 30 percig tartjuk vákuum alatt 18-20 °C-on, majd a vákuumot leveszszük, és a szuszpenziót egy órán át jegeljük körülbelül 0 °C-on. A szilárd és a folyadék fázist szétválasztjuk, majd desztillált vizes öblítés és szárítás után 578 g kívánt terméket kapunk. 13. példa 1,1 -Dimetil-etil-7-{2-(2-tritil-amino-tiazol4-il)-2-[(l -metil-1 -metoxi-etoxij-iminoj-acetamidoj -cef-3-em4-karboxilát szinizomeije összekeverünk 3,01 g trimetil-amin-2-(2-tritil-amino- 4-tiazolil)-2-[(l -metil-1 -metoxi-etoxi)-imino]-acetát szin-izomert és 15 cm3 vízmentes acetont. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd egy részletben hozzáadunk 1,05 g tozil-kloridot, és lehűtjük 17 °C-ra (belső hőmérséklet). 1 óra 10 percen át keverjük, majd az acetont 25 °C-on lehajtjuk, 15 cm3 éterrel felvesszük, eldörzsöljük, szétválasztjuk a szilárd és a folyadék fázisokat, mossuk, szárítjuk, és így 0,685 g trietil-amin-hidrokloridot tartalmazó 3,575 g kevert karbonsav-szulfonsav-anhidridet, azaz 2,89 g tiszta terméket kapunk, amely azonos a 3. példa A lépésében kapott termékkel. 0,512 g l,l-dimetil-etil-7-amino-3-hidro-cef-3-em4- -karboxilátot feloldunk 5 cm3 vízmentes metilén-kloridban. Az oldatot fürdőn lehűtjük —6 °C-ra, és előbb 0,3 cm3 trietil-amint, majd 1,81 g imént előállított anhidridet adunk hozzá. Hagyjuk, hogy a keverék állás közben felmelegedjen +5 °C-ra, ekkor hozzáadunk 2 csepp ecetsavat és 5 cm3 vizet. Az elegyet keverjük, dekantáljuk, metilén-kloriddal ismét extraháljuk, szárítjuk, majd szétválasztjuk a szilárd és a folyadék fázisokat. Szárazra párlás után a maradékhoz 6 cm3 metanolt adunk. A kristályosodást beoltással indítjuk be, a kristályokat elkülönítjük, öblítjük, szárítjuk, így 1,377 g kívánt terméket kapunk. Hivatkozási példa Az alábbiakban ismertetettek szerint a 13. példában előállított termék átalakítható 7-[2-(2-amino-tiazol4-il)-2-hidroxi-imino-acetamido]-cef-3-em4-karbonsav szín-izomerré. 6 cm3 trifluor-ecetsavban feloldunk 1,2 g 13. példa szerinti terméket, majd az oldatot 25 percen át keverjük. 60 cm3 izopropiléterrel való hígítás után elkülönítjük az oldhatatlan anyagot, mossuk, szárítjuk, így 0,706 g kívánt terméket kapunk trifluor-acetát formájában. A trifluor-acetátot feloldjuk 3,5 cm3 nátrium-hidrogén-karbonátban. Az oldhatatlan anyagot elkülönítjük, minimális mennyiségű vízzel mossuk, a szűrlethez hozzáadunk 0,8 cm3 2 n sósavat, az oldhatatlan anyag kaparás hatására kikristályosodik. A szilárd és a folyadék fázist szétválasztjuk, kevés vízzel mossuk, majd szárítjuk. Dy módon 0,273 g kívánt terméket kapunk. 14. példa 3-aoetoximetil-7-[2-(2-amino4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetamido]-cef-3-em4-karbonsa\ szín-izomeije A) 20—25 OC hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 77,55 g 2-(2-amino4-tiazolil)-2-metoxi-imino-ecetsav szín-izomert 32 cm3 dimetil-acetamidba vezetünk és a szuszpenziót 15 percig rázzuk. Ezt követően 30 perc alatt, a hőmérséklet megtartása mellett, 53,7 cm3 trietil-amint vezetünk az anyagba és 30 percig 20—25 °C- on rázzuk, majd a hőmérsékletet —15 - —17 °C-ra csökkentjük és ezen a hőmérsékleten egy óra alatt 30 cm3 metánszulfonil-klorid 81,2 cm3 dimetil-acetamidos oldatát vezetjük az anyagba. A vegyületet két óra hosszat —18—120 °C-on tartjuk (A vegyület). B) A B vegyületet a következő módon állítjuk elő: 75 g 7-amino-cefalosporánsavat adunk 750 cm3 metilén-kloridhoz, majd 10 perc alatt, a hőmérsékletet —15 - —17 °C-on tartva 115 cm3 trietil-amint adunk hozzá. A teljes feloldás után —70 —75 °C-ra hűtjük az elegyet. A —18 - —20 °C-on tartott A vegyületet 1 óra 30 perc alatt a B vegyületbe öntjük. —20 —25 °C hőmérsékleten 37,5 cm3 metilén-kloriddal mossuk az anyagot, majd 30 percen át —70 - -75 °C hőmérsékleten rázzuk. Ezt követően 10—15 perc alatt —70 - —75 °C hőmérsékleten 75 cm3 etil-acetát és 75 cm3 metilén-klorid oldatát adjuk hozzá, 5 percen át —70 - —75 °C-on rázzuk, majd 5-10 perc alatt sótalanított vizet adunk hozzá, és a hőmérsékletet —50 °C-ra emelkedni hagyjuk. A hőmérsékletet —30 - —15 °C-ra állítjuk be, majd az anyagot szűrjük, a szűrlet hőmérsékletét 0 - +2 °C-on tartva. A szűrlethez 150 cm3 hangyasavat és 150 cm3 sótalanított vizet, majd körülbelül 400 mg 3-acetoxi-metil 7-[2-(2-amino4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetamido]-cef-3-em4-karbonsav-formiátot adunk hozzá és mérsékelten rázzuk. 1 óra és 30 perc után 825 cm3 jeges, sótalanított vizet öntünk hozzá és további 2 óra hosszat, 0 - +2 °C hőmérsékleten rázzuk. Kristályos vegyületet kapunk, melyet vízben mosunk, szabad levegőn szárítunk, így 125 g mennyiségben a várt termék formiátját kapjuk. 100 g formiátot 480 cm3 abszolút etanolba öntünk és 3 és fél óráig 20—25 °C-on rázzuk. A terméket kétszer mossuk egymást követően 50 cm3 etanolban. Szabad levegőn szárítjuk, így 90 g várt terméket kapunk. Kitermelés 88,7%. 15. példa 3-acetoxi-metil 7-[2-(2-amino4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetamido ]-ce f-3-e m4-karbonsav szín -izomeije. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
