184799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(2-aril)-2-hidroxi-imino-acetamido]-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
1 184 799 2 A) Nitrogénatmoszférában 20 °C hőmérsékleten 77,6 g 2- (2-amino-4-tiazolil)-2-metoxi-imino-ecetsav szín-izomert 225 cm3 dimetil-acetamidba vezetünk. Az elegyet 15 percig 20 °C hőmérsékleten rázzuk, majd 30 perc alatt 39 g tiszta trietil-amint adagolunk hoz' á. 1 óra hosszat 20 °C-on rázzuk, —18 °C-ra hűtjük, majd 68,1 g benzilszulfonil-kloridot adagolunk hozzá és további 1 óra hosszat rázzuk —18 °C hőmérsékleten (A vegyület). A 14. példában megadottak szerint egy B vegyületet készítünk, majd a 14. példa szerint járunk el. Tisztítás után 86,75 g várt terméket kapunk, kitermelés 85 ,5 %. 16. példa 3- metil-7-[2-(2-amino4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav szín-izomerjének előállítása. A) Nitrogénatmoszférában 20—25 °C hőmérsékleten 71 g 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxi-imino-ecetsav színizomert 280 cm3 dimetil-acetamidba adagolunk és a keveréket 15 percig rázzuk. Ezután 30 perc alatt a hőmérsékletet 20—25 °C-on tartva, 42,2 cm3 trietil-amint adagolunk hozzá, majd 30 percig rázzuk. Ezután az elegyet —15 —17 °Cía hűtjük, és ezen hőmérsékleten 1 óra alatt 58 g tozil-kloridot adunk hozzá és az elegyet 70 cm3 dimetil-acetamidba vezetjük. Az elegyet 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. (A vegyület). B) A B vegyületet a következő módon állítjuk elő: Nitrogénatmoszférában 50 g 7-amino-dezacetoxi-cefalosporán-savat 350 cm3 dimetil-acetamidba adagoljuk, majd 15—18 perc alatt, 20 °C-on nitrogénatmoszférában 75 cm3 sótalanított vizet, majd 15 perc alatt 68 cm3 trietil-amint adunk hozzá. 15 perc rázás után, mely műveletnél a hőmérséklet 18—20 °C, 200 cm3 metilén-kloridot adunk az elegyhez. Az elegyet nitrogénatmoszférában —70 - —72 °C-ra hűtjük rázás közben és körülbelül egy óra alatt a hőmérsékletet —70 °C-on tartva hozzáadjuk a fent ismertetett A szuszpenziót. A kapott anyagot két ízben 25 cm3 metilén-kloriddal mossuk, majd 1 órán át rázás közben —70 —72 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 15—20 perc leforgása alatt 80 cm3 22°Be-s sósav és 100 cm3 sótalanított víz elegy ét adagoljuk hozzá és a hőmérsékletet —50 °C-ra hagyjuk emelkedni. Ezután az anyagot rázás közben és nitrogén-atmoszférában hagyjuk felmelegedni 20-22 °C-ra. A metilénkloridot vákuumban ledesztilláljuk majd 2 liter sótalanított vizet, és 200 g nátriumkloridot adunk az elegyhez és 18—20 °C-on 2 óra hosszat rázzuk, majd a kicsapódott terméket mossuk és levegőn szárítjuk. A várt termék hidrokloridját kapjuk 82 g mennyiségben. A hidrokloridot szuszpendáljuk 20 °C-on 820 cm3, 90 %-os etilalkoholban, és visszafolyatás mellett melegítjük. Az anyaghoz 1 cm3 22°Be-s sósavat adunk, melegen szüljük, 41 cm3 90 %-os etilalkoholban mossuk 50 °C hőmérsékleten, majd hozzáadunk 25 cm3 trietil-amint és 45—50 °C hőmérsékleten 15 percen keresztül rázzuk, majd a hőmérsékletet 18—20 °C-ra emeljük és további 2 óra hosszat rázzuk. Az anyagot szárítjuk, háromszor 82 cm3 etilalkoholban, majd háromszor 82 cm3 sótalanított vízben mossuk, 40 °C hőmérsékleten, levegőn szárítjuk. így 69,3 g cím szerinti terméket kapunk. (Kitermelés 75,1 %.) 10 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I’ általános képletű vegyületek szín-izomerjeinek előállítására — az I’ általános képletben R jelentése adott esetben aminocsoporttal vagy adott esetben egy vagy több fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoporttal, előnyösen tritilcsoporttal védett aminocsoporttal helyettesített tiazolilcsoport, Rí jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoportot védő, 1—6 szénatomos és adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoportokkal helyettesített alkilcsoport, R’2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, acetoxi-metil-csoport, —CH2—S—Rj általános képletű csoport, ahol Rs egy öttagú, 1—4 kén és nitrogén heteroatomot tartalmazó, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített heterociklusos csoport, vagy R2 azido-metil-csoportot jelent, A’ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű vegyületet- a II. általános képletben R és Rt jelentése a fenti, míg Ai jelentése hidrogénatom, egy ekvivalens alkálifém, alkáliföldfém, magnézium, ammonium vagy szerves amino-bázis — oldószerben és adott esetben bázis jelenlétében egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a III általános képletben R4 jelentése adott esetben helyettesített alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, Hal jelentése pedig halogénatom —, majd a kapott terméket oldószerben és adott esetben bázis jelenlétében egy IV általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, mely utóbbi vegyület képletében R’2, és A’jelentése a fenti. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az Ia általános képletű vegyületek szín-izomeijeinek előállítására — az I általános képletben R’ jelentése hidrogénatom vagy előnyösen tritil-csoport ; R\ jelentése hidroxilcsoportot védő, adott esetben 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom vagy — CH2— R”2 általános képletű csoport, ahol R”2 jelentése acetoxi-, 2- -metil-l,3,4-tiadiazolil-tio- vagy azido-csoport; azzal jellemezve, hogy egy IIa általános képletű vegyületet — amelynek képletében R’ és R’j jelentése a fenti, Ai jelentése pedig hidrogénatom vagy egy ekvivalens alkálifém, alkáliföldfém, magnézium, ammonium vagy szerves amino-bázis — először valamilyen oldószerben és adott esetben bázis jelenlétében tozil-kloriddal reagáltatunk, majd a kapott terméket oldószerben és bázis jelenlétében egy IVa általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, mely utóbbi vegyület képletében Re jelentése a fenti. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan Ha általános képletű anyagot használunk, amelynek képletében R\ jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, mely adott esetben 2—4 szénatomszámú alkoxi-csoport helyettesítői hordozhat. 4. A 2—3. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a III általános képletű vegyület II általános képletű vegyülettel, azaz a tozil-klorid IIa általános képletű vegyülettel való reagáltatását acetonban, dimetil-acetamidban, etil-acetátban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, szén-tetrakloridban, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
