184799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(2-aril)-2-hidroxi-imino-acetamido]-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
1 184 799 2 A találmány tárgya új eljárás az I’ általános képletű vegyületek amin-izomeijeinek előállítására. Az F általános képletben R jelentése tiazolilcsoport, mely adott esetben aminocsoport vagy adott esetben egy vagy több fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoporttal, előnyösen tritilcsoporttal védett aminocsoport helyettesítőt hordoz, Rí hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot védő, 1-6 szénatomos és adott esetben 1 —4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített alkilcsoportot jelent, R’2 jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkil-, acetoxi-metil-csoport, —CH2 — S—R5 általános képletű csoport, ahol Rj egy öttagú, 1-4 kén és nitrogén heteroatomot tartalmazó, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített heterociklust jelent, vagy R’2 azido-metil-csoport, A’ jelentése hidrogénatom 1—4 szénatomos, adott esetben 1 —4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített alkilcsoport. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy egy II általános képletű vegyületet — amelynek képletében R és Rí jelentése a fenti, A! jelentése pedig hidrogénatom, egy ekvivalens alkálifém, alkáliföldfém, magnézium, ammonium vagy szerves amino-bázis — oldószerben és adott esetben egy bázis jelenlétében egy III általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R4 jelentése adott esetben helyettesített alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, míg Hal jelentése halogénatom — reagáltatunk, majd a kapott terméket oldószerben és adott esetben egy bázis jelenlétében egy IV általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R’2, R3 és A’jelentése a fenti - reagáltatjuk. A fent megadott eljárással a találmány értelmében előnyösen az I általános képletű vegyületek szín-izomerjeit állítjuk elő, amelyek képletében R és Rj jelentése megegyezik a fentiekben megadottakkal, R2 jelentése megegyezik az R’2 csoportra megadott jelentésekkel, míg A jelentése A’ csoportra megadott jelentésekkel. E vegyületek előállításakor kiindulási anyagként olyan IV általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R’2 jelentése megegyezik a fentiekben R2-re-, illetve A’ jelentése megegyezik a fentiekben A-ra megadottakkal. Az R szubsztituens lehetséges képviselői közül megemlítjük a: az 1,3-tiazol4-il- vagy a 2-amino- vagy védett 2-amino-l ß -tiazol4-il-csoportot. Az aminocsoport védőcsoportja lehet adott esetben egy vagy több fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, például benzil-, 4-metoxi-benzil-, 4-metoxi-fenetil-, tritil-, 3,4-dimetoxi-benzil- vagy benzhidrilcsoport; halo-alkil-csoport, például triklór-etil-csoport. Ezek közül különösen előnyös a tritil-csoport. A fenti felsorolás nem teljes. Nyilvánvaló, hogy az aminocsoport megvédésére más védőcsoportok is felhasználhatók, különösen a peptidkémiából ismert csoportok. Az R! egyéb jelentései mellett megemlítjük még a következő csoportokat; metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, hexil-csoport. Az R, csoport által képviselt alkil-csoport helyettesitői közül megemlítjük a következő csoportokat: — alkoxi-csoportok, például etoxi- vagy terc-butoxi-csoport. 2 Az R2 és R’2 jelentései közül a következőket említjük meg- metü-, etil-, propil-, izopropil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, terc-pentil-, neopentil-, acetoxi-metil-. Az R;> szubsztituens előnyös képviselői közül megemlítjük a következőket: 1-metil-tetrazolil-, 2-metil-l ,3,4- -tiadiazoül-, 3-metil-l ,2,4-tiadiazol-5-il-, 3-metoxi-l ,2,4- -tiadiazolil-, 1,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-amino-l,3,4-tiadiazol-5-íI-, 3-hidroxi-karbonil-metil-l ,2,4-tiadiazol-5-il-, 5-metoxi-1,2,4-tiadiazol-3-il-, 4-metil-5-hidroxi-karbonil-metil-, 1,3-tiazol-2-il-, 1 -dimetil-amino-etil-1 ß ,3,4-tetrazol-5-il-, 1,3,4-triazol-5-il-, 2-(tien-2-il)-lH-l ,3,4-triazol-5-il-, l-amino-2-trifluor-metil-l,3,4-triazol-5-il- és 4-hidroxi-karbonil-metil-1,3 -tiazol-2 -il-csoport. A és A’jelentései közül példaként a következőket említjük: ekvivalens mennyiségű nátrium, kálium, kalcium, magnézium, dietil-amin, trimetil-amin, trietil-amin-, metil-amin propil-amin, N,N-dimetil-etanol-amin és etanol-amin. Az é.sztercsoportot képviselő A vagy Árjelentései közül megemlítjük például a butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-csoportot. A II és III általános képletű vegyületek reagáltatását előnyösen vízmentes oldószerben végezzük el. A reakció kivitelezhető például a következő oldószerekben: aceton, dimetil-formamid,etil-acetát, tetrahidrofurán, acetonitril-, szén-tetraklorid, kloroform, metilén-klorid, toluol- xilol, dioxán, etiléter, izopropiléter, n-metilpirrolidon és dimetil-acetamid. Ha a II általános képletű vegyületet szabad sav formájában alkalmazzuk — azaz ha Ai jelentése hidrogénatom -, a II általános képletű vegyület és a III általános képletű szulfonil-halogenid reakcióját előnyösen egy bázis jelenlétében hajtjuk végre. Ez a bázis például a következők közül kerülhet ki: trietil-amin, N,N-dimetil-anilin, tributil-amin, N-metil-morfolin, piridin, pikolin vagy nátrium- vagy kálium-karbonát vagy hidrogén-karbonát. Előnyösen trietil-amint használunk. Ha a II általános képletű vegyületet só formájában alkalmazzuk — azaz ha Ai ekvivalens mennyiségű alkáli- vagy alkáliföldfématomot, magnéziumot, ammóniumot vagy egy szerves amino-bázist jelent —, a III általános képletű halogenid és a II általános képletű só reakcióját bázis jelenléte nélkül hajtjuk végre. A III általános képletű szulfonil-halogenid előnyösen tozil-klorid. Mindazonáltal használhatunk más szulfonil-klóridókat is, például metán-szulfonil-kloridot. A 11 és a III általános képletű vegyületek reagáltatását szobahőmérsékleten vagy hűtés közben végezhetjük el. Különösen akkor, ha a II általános képletben R szabad aminocsoportot tartalmazó tiazolil-csoportot jelent, a II általános képletű vegyület reaktív származékának előállítására szolgáló reakciót előnyösen hűtés mellett hajtjuk végre. A hőmérséklet előnyös értéke ekkor —25 °C és 0 °C közé esik. Úgy tűnik, hogy a találmány szerinti eljárás első lépésében a II általános képletű vegyületből képződő reaktív származék egy V általános képletű vegyes szulfonsav-karbonsav-anhidrid. A találmány szerinti eljárás két kiviteli példájában is sikerült kristályos formában elkülönítenünk ezt a vegyes anhidridet, és elvégezhettük annak elemzését. A találmány szerinti folyamat második része a 7-ami-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
