184799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(2-aril)-2-hidroxi-imino-acetamido]-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
1 184 799 2 no-cefalosporánsav vagy egyik származékának (IV általános képletü vegyület) az acilezése. A reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a IV általános képletű vegyület oldatához hozzáadjuk a II általános képletű vegyület reaktív származékának az oldatát. Ha A vagy A’ nem ekvivalens sót jelent, akkor a IV általános képletű vegyület feloldását egy bázis, előnyösen trietil-amin jelenlétében hajtjuk végre. A IV általános képletű vegyület oldószere előnyösen metilén-klorid vagy vizes dimetil-acetamid, de ezeken kívül más oldószerek is alkalmazhatók. Az oldószer milyensége ebben a reakcióban nem kritikus. A szóban forgó reakciót célszerűen alacsony hőmérsékleten hajtjuk végre. Alkalmazhatunk például —75 °C és +5 °C közötti hőmérsékletet. Természetesen az adott A vagy A’, illetve az R vagy Rj szubsztituenseknek megfelelően a találmány szerinti eljárás egyes lépéseit követően szükség esetén elvégezhetjük a védőcsoport vagy védőcsoportok lehasítását és a termék tisztítását. Ilyen hasítási és a tisztítási eljárások a szakirodalomból ismertek. A találmány szerinti eljárás után a kapott terméket sóvá alakíthatjuk vagy észteresíthetjük. A 850 662 sz. belga szabadalmi leírásban jelen bejelentő ismertet egy adlezési eljárást, amëlyben a szín-izomerek előállítása céljából 7-ACA-t acileznek didklohexil-karbodiimid jelenlétében kialakított szimmetrikus anhidriddel. A találmány szerinti eljárás többek között azzal az előnnyel is rendelkezik, hogy megvalósításához csak egyetlen egy ekvivalens 2-aril-2-oxiimino-ecetsavra van szükség. A 2 348 219 sz. francia szabadalmi leírásban 7—ACA acilezésére ismertetnek példákat, amelyekben a 2-(2- -amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsavnak dimetil-formamid és foszfor-oxi-klorid jelenlétében kialakított reaktív származékaival hajtják végre az acilezést. Hangsúlyozzák azonban, hogy a szabadalomban szereplő példákban a reakció után kapott terméket oszlopkromatográfiás eljárással tisztítani kell. A találmány szerinti eljárás azzal az előnnyel rendelkezik, hogy általa közvetlenül megkapjuk a tiszta végterméket, és mindezt kitűnő kitermeléssel. A találmány tárgyát képezi még az Ia általános képletű vegyületek szin-izomerjeinek az előállítására szolgáló eljárás is. Az Ia általános képletben R’hidrogénatomot vagy egy az aminocsoportot védő csoportot jelent, R’i vagy egy a hidroxilcsoportot védő csoportot, egy adott esetben 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot, R$ jelentése 2-metil-l,3,4-tiadiazolil-tio- vagy azidocsoport. Az Ia általános képletű vegyületek megfelelnek azoknak az I általános képletű vegyületeknek, amelyekben R jelentése 2-amino-1,3-tiazol-4-il- vagy 2-védett-amino-l,3-tiazol-4-il-csoport; Ra jelentése megegyezik R’j-ével; A jelentése hidrogénatom; R6 jelentése hidrogénatom vagy — CH2— R”2 általános képletű csoport, ahol R”2 jelentése megegyezik a fentiekkel. Az Ia általános képletű vegyületek előállításakor úgy járunk el, hogy egy HA általános képletű vegyületet — amelynek képletében R’ és R’i jelentése a fenti, míg Ai jelentése hidrogénatom vagy egy ekvivalens alkálifém, alkáliföldfém, magnézium, ammonium vagy szerves amino-bázis — először oldószerben és adott esetben egy bázis jelenlétében tozil-kloriddal reagáltatunk, majd a képződött terméket oldószerben és egy bázis jelenlétében egy IVa általános képletű vegyülettel — amelynek képletében a 3-helyzetű szubsztituens jelentése a fenti — reagáltatjuk. A találmány tárgyát képezi az a fenti eljárás, amelyre az jellemző, hogy R5! jelentése metil- vagy izopropilcsoport, melyek adott esetben 2—6 szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport helyettesítőket hordozhatnak. Alkoxi-karbonil-csoportként előnyös a terc-butoxi-karbonil-csoport. A találmány tárgyát képezi az a fent meghatározott eljárás, amelyre az jellemző, hogy az oldószert, amelyben a III általános képletű vegyület és a II általános képletü vegyület, illetve a tozil-klorid és a Ha általános képletü vegyület reakcióját végrehajtjuk, a következők közül választjuk ki: aceton, dimetil-acetamid, etil-acetát, tetrahidrofurán, acetonitril-, széntetraklorid, metilén-kloridtoluol, dioxán, izopropiléter, N-metil-pirrolidon és dimetil-formamid. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli formájában a ni általános képletű vegyület és a II általános képletű vegyület, illetve a tozil-klorid és a Ha általános képletű vegyület reakcióját dimetil-acetamidban hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítási módjára az jellemző, hogy a ni általános képletű vegyület és a II átalános képletű vegyület reakciójából származó, illetve a tozil-klorid és a Ha általános képletű vegyület reakciójából származó termék IV, illetve IVa általános képletű vegyülettel történő reagáltatásához oldószerként metilén-kloridot használunk, továbbá az eljárás különböző lépéseiben adott esetben jelenlevő bázisként trietil-amint használunk. A találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítási módjaiban a III általános képletű vegyületek II általános képletű vegyületekkel történő reagáltatását, a tozil-klorid Ha általános képletű vegyülettel történő reagáltatását, valamint az ezekből a lépésekből származó reakciótermékek IV, illetve IVa általános képletű termékekkel történő reagáltatását alacsony hőmérsékleten hajtjuk végre. Végül megemlítjük, hogy a találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítási formájában a 3-acetoxi-metil-7-[2- (2-tritil-amino-4-tiazolil) -2-metoxi-imino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav szín-izomeijét állítjuk elő, mely eljárásra az jellemző, hogy tozil-kloridot alacsony hőmérsékleten, dimetil-acetainidban és trietil-amin jelenlétében 2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-metoxi-imino-ecetsav szin-izomeijével reagáltatunk, majd a kapott terméket metilén-kloridban és trietil-amin jelenlétében 7-amino-cefalosporánsawal reagáltatjuk. Azokat a II általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése amino-tiazolil-csoport vagy amino-(védett tiazolil)-csoport, a 850 662 számú belga szabadalmi leírásban ismertetik. Azok a II általános képletű vegyületek, amelyekben R tiazolilcsoportot képvisel, a VI általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatók elő. Az alkalmazott eljárás azonos a 2 383 187 számú franciaországbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással, csak a tiokarbamid tioformamiddal helyettesítendő. Az elszappanosítási megelőzően a kapott termékeket egy H2N—OR! általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
