184793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-[(4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-acetamido-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 184 793 2 képletű csoportot jelent, ahol —NH—Z különösen előnyösen egy —NH—CH2—CH— vagy —NH—(CH2)3- -képletű csoportot képvisel, és X hidroxi-, metoxi-, etoxi-, merkapto-, amino-karbonil-, metil-tio-, etil-tio-, formil-amino-, acetil-amino csoportot jelent, vagy -NH-Z-X 4’-hidroxi-ciklohexil-aminocsoportot jelent. Különösen előnyös továbbá, ha R egy olyan (b) általános képletű csoportot jelent, amelyben N értéke 0 vagy 1, és R6, R7 és Rg közül egy vagy kettő hidrogén-, klórvagy fluoratomot, metil-, etil-, dimetil-amino-, hidroxi-, nitro-, acetil-amino-, amino-karbonil-amino-, metil-szulfinil-, metil-szulfonü-, acetil-, amino-szulfonil-, metil-amino-szulfonil-, dimetil-amino-szulfonil-, etil-amino-szulfonil-csoportot jelent és a többi R6, R7 és R8 csoport hidrogénatomot jelent. Továbbá különösen előnyös, ha R acetil-aminocsoportot jelent. Egészen különösen előnyös a találmány szerint az a vegyület, amelynek képletében R a [c] általános képletű csoportot jelenti - ebben a képletben Rí hidrogén- vagy klóratomot, hidroxi-, nitro-, acetil-amino-, metil-szulfinil-, acetil-, amino-karbonil-, -amino-szulfonil-, metil-amino-szulfonil-, dimetil-amino-szulfonil- vagy etil-amino-szulfonilcsoportot képvisel. Az I általános képletű cefalosporin vegyületek két tautomer alakban (nevezetesen laktim- és laktámtípusú alakban) létezhetnek. Különösen a mindenkori oldószertől és az R szubsztituens jellegétől függ az, hogy a két I, illetve I’ általános képletű alak közül melyik van túlsúlyban. Magától értetődik, hogy a fent megadott jelentésű I általános képletű vegyületek mindenkor mindkét tautomer alakot magukban foglalják. Az I általános képletű vegyületek a csillaggal jelzett aszimmetrikus szénatom következtében mindkét lehetséges, R- és S-konfigurádóban előfordulhatnak, de a két konfiguráció keverékeként is létezhetnek. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben D=R konfiguráció fordul elő. Ha a végtermék D,L-alakban van, úgy a tiszta D- és L-diasztereoizomereket preparatív folyadékos kromatográfiával (HPLC) oldhatóságon alapuló kromatográfia)lehet előállítani. Az I általános képletű vegyületeket a következő módon állíthatjuk elő. a) Azokat az 1 általános képletű vegyületeket, amelyek képletében D a piridinium- vagy amino-karbonil-piridiniumcsoport kivételével a fent megadott jelentésű, úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben A, Y és E a fenti jelentésű, és D piridinium- vagy amino-karbonil-piridiniumcsoport kivételével a fenti jelentésű — egy III általános képletű pirimidinszármazékkal — ebben a képletben R a fenti jelentésű, és B az =NCO képletű csoportot vagy az —NHCOOH csoport reakcióképes származékát, például —NHCOQ, NHCOBr vagy a [d] képletű csoportot jelenti, ezek közül különösen előnyös az =NCO és —NHC —NHCOC1 képletű csoport — reagáltatjuk. Olyan III általános képletű pirimidinszármazékok keverékeit is használhatjuk ebben a reakcióban, amelyek képletében B az előbb említett csoportok közül részben az egyiket, részben a másikat, például egyidejűleg egymás mellett az —NCO és — NR—COC1 csoportokat jelenti. Ha E hidrogénatomot jelent, akkor a II általános képletű kiindulási vegyületek szervetlen vagy szerves sóik, például trietil-ammóniumsó vagy nátriumsó alakjában is használhatók. Ekkor a reakciót olyan, tetszés szerinti szerves oldószerek és víz tetszés szerinti elegyeiben hajthatjuk végre, amely oldószerek vízzel elegyíthetők; ilyenek például a ketonok, így aceton, ciklusos éterek, így tetrahidrofurán vagy dioxán; nitrilek, így acetonitril, formamidok, így dimetil-formamid; dimetil-szulfoxid; alkoholok, így izopropanol vagy hexametapol. Ilyenkor a reakcióelegy pH-ját bázis vagy pufferoldat hozzáadásával 2,0 és 9,0 között, előnyösen 6,5 és 8,0 között tartjuk. A reakciót azonban vízmentes szerves oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így kloroformban, metilén-kloridban; bázis, előnyösen tretil-amin, dietil-amin vagy N-etil-piperidin hozzáadásával is végrehajthatjuk. A reakciót ezenkívül víz és vízzel nem elegyedő oldószer elegyében is végrehajthatjuk; ilyen oldószer például a dietü-éter, halogénezett szénhidrogének, így kloroform és metilén-klorid; széndiszulfid; ketonok, így izobutil-metilketon; észterek, így etil-acetát; aromás oldószerek, így benzol; ilyenkor az oldószerelegyet célszerűen erősen keveijük és a pH-értékét bázis vagy pufferoldat hozzáadásával 2,0 és 9,0, előnyösen 6,5 és 8,0 között tartjuk. A reakciót azonban egyedül vízben, szerves vagy szervetlen bázis vagy puffer jelenlétében is végrehajthatjuk. Ha E trimetil-szililcsoportot jelent, azaz ha a találmány szerinti eljárásban kiindulási vegyületként a II általános képletű vegyület szililszármazékát (például az amino- vagy karboxilcsoporton szililezett mono- vagy di-trimetil-szililszármazékot) használunk, és ezt III ál tahin os képletű vegyülettel reagáltatjuk, akkor általában célszerűen vízmentes és hidroxilmentes oldószerekben, például halogénezett szénhidrogénekben, így metilén-Woridban vagy kloroformban; benzolban, tetrahidrofuránban, acetonban vagy dimetil-formamidban stb. dolgozunk. Ilyenkor nem szükséges bázist hozzáadni, de egyes esetekben a kitermelés és a termék tisztaságának javítása érdekében ez előnyös lehet. Az adott esetben hozzáadott bázis célszerűen tercier alifás vagy aromás amin, például piridin vagy trietil-amin lehet, vagy a szterikus gátlás miatt nehezen acilezhető szekunder amint, I>éldául diciklohexil-amint használhatunk. Ha E a fent említett, könnyen lehasítható egyik védőcsoportot, így difenil-metilcsoportot vagy pivaloiloxi-metilcsoportot jelent, akkor ugyancsak előnyös aprotikus oldószerben, például vízmentes metilén-kloridban, kloroformban, tétrahidrofuránban vagy dimetil-formainidban dolgozni. Az alkalmazott bázis mennyiségét a betartani kívánt, meghatározott pH-érték határozza meg. Ha a pH-t nem mérjük, és nem állítjuk be vagy a beállítás a hígítószerben az elegendő mennyiségű víz hiánya miatt nem lehetséges vagy nincs értelme, akkor a II általános képletű szililezetlen vegyületek alkalmazásakor 1,0-2,0 mól egyenértékű bázist használunk. Bázisként elvileg bármely, a szerves kémiában szokásosan használt szerves vagy szervetlen bázist használhatunk, ilyenek például az alkáli- és alkáliföldfém-hidroxidok, alkáliföldfém-oxidok, alkáli- és alkáliföldfém-karbonátok és -hidrogén-karbonátok, ammónia, primer, szekunder és tercier alifás és aromás aminok, valamint a heterociklusos bázisok. Figyelembe vehetők például a következő bázisok: nátrium-, kálium- és kalcium-hidroxid, kalcium-oxid, nátrium- és kálium-karbonát, nátrium- és kálium-hidrogén-karbonát, etil-amin, metil-etil-amin, trietil-amin, hidroxi-etil-amin, anilin, dimetil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
