184793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-[(4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-acetamido-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 184 793 2-anilin, piridin és piperidin. Szililezett kiindulási vegyületek alkalmazásakor azonban a bázisok korlátozására vonatkozó fenti megállapításokat figyelembe kell venni. Pufferrendszerként minden szokásos pufferelegy, például foszfát-puffer, dtrát-puffer és trisz(hidroxi-metil)-amino-metán puffer használható. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat. Általában -20 és +50 °C, előnyösen 0 és +20 °C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A reakcióban szereplő II és III általános képletü vegyületeket ekvimoláris mennyiségben reagáltathatjuk. Egyes esetekben azonban célszerű lehet az egyik reagáló anyag fölöslegben való alkalmazása, hogy ezáltal a végtermék tisztítását megkönnyítsük, vagy a kitermelést növeljük. b) Azoknak az I általános képletű vegyületeknek előállítására, amelyek képletében D a piridium- vagy amino-karbonil-piridiniumcsoport kivételével a fenti jelentésű, úgy is eljárhatunk, hogy egy IV általános képletű ureido-karbonsavat - ebben a képletben A és R a fenti jelentésű — vagy ennek sóját vagy reakcióképes származékát az V általános képletű 7-amino-cefalosporánsav-származékkal - ebben a képletben E és Y a fenti jelentésű, és D piridinium- vagy amino-karbonil-piridiniumcsoport kivételével a fenti jelentésű — reagáltatjuk. A IV általános képletű ureido-karbonsav reakcióképes származéka például savanhidrid, például a klór-hangyasav-észterekből, például klór-hangyasav-etil- vagy izobutil-észterből levezethető savanhidridek vagy ezek reakcióképes észterei, például p-nitro-fenilésztere vagy N-hidroxi-szukcinimid-észtere vagy ezek savhalogenidjei, például savkloridja vagy savazidja lehet. Elvileg bármely, a /Maktámkémiából ismeretes kapcsolási módszer alkalmazható. A 7-amino-cefalosporánsav-származékokat előnyösen in vitro vagy in vivo könnyen lehasítható származék alakjában használjuk. Erre a célra például az olyan V általános képletű vegyületek vehetők figyelembe, amelyek képletében E hidrogénatom kivételével a fent megadott jelentésű; különösen előnyös származék a difenil-metilészter, terc-butil-észter, trimetil-szilil-észter vagy N,0- -bisz(trimetil)-szililszármazék. Az ureido-karbonsavakat, ezek sóit vagy reakcióképes származékait a 7-amino-cefalosporánsav-származékokkal például oldószerben, -AO és +40 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben bázis jelenlétében reagáltatjuk. Ha például az ureidokarbonsav anhidridjét, például klór-hangyasav-etilészterrel alkotott anhidridjét használjuk, akkor a reakciót hűtés közben, például -10 és +10 °C közötti hőmérsékleten, tercier amin, például trietil-amin vagy N,N-dimetil-anilin jelenlétében, oldószerben, például acetonban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, kloroformban, diklór-metánban, hexametapolban vagy az ilyen oldószerek elegyében hajtjuk végre. Ha például az ureido-karbonsav egy N-hidroxi-szukcinimid-észterét az V általános képletü vegyidet származékával reagáltatjuk, akkor a reakciót előnyösen 0—20 °C-on bázis, például trietil-amin jelenlétében, oldószerben, például dimetil-formamidban, diklór-metánban, dioxánban vagy ezen oldószerek elegyében hajtjuk végre. Magának a IV általános képletű ureido-karbonsavnak vagy sójának V általános képletű vegyillettel való reakciója előnyösen kondenzálószer, például N,N’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében megy végbe. c) Azokat az I általános képletű vegyiileteket, amelyek képletében D az —SHet általános képletű csoportot — itt Hét a fent megadott jelentésű - vagy piridinium- vagy amino-karbonil-piridiniumcsoportot és E hidrogénatomot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy VI általános képletű vegyületet — ebben a képletben A, R és Y a fent megadott jelentésű, és E hidrogénatomot jelent — egy VII általános képletű vegyülettel — ebben a képletben Hét a fenti jelentésű, és M hidrogénatomot vagy alkálifémet vagy alkáliföldfémet jelent — vagy piridinnel vagy 4-amino-karbonil-piridinnel reagáltatunk. így olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében D egy —SHet általános képletű csoportot vagy pírídínium- vagy 4-amino-karboniI-piridiniumcsoportot és E hidrogénatomot jelent. Erre a célra például a VI általános képletű vegyületet például 5-metil-2-merkapto-l,3,4-tiadiazollal oldószerben, például vízben, metanolban, etanólban, acetonban, metil-etil-ketonban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, etil-acetátban, dimetoxi-etánban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, kloroformban vagy ezen oldószerek elegyében reagáltatjuk. Előnyösen erősen poláris oldószert, például vizet vagy más hasonló oldószert használunk. Ebben az esetben a reakciókeverék pH-ját 2 és 10 között, előnyösen 4 és 8 közötti értéken tartjuk. A kívánt pH-értéket pufferoldat, például nátrium-foszfát hozzáadásával állítjuk be. A reakció körülményei nem különösen korlátozottak. Általában 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, néhány óra hosszat reagáltatunk. d) Azokat az I általános képletű vegyiileteket, amelyek képletében Y metoxicsoportot jelent, úgy álltjuk elő, hogy egy olyan I általános képletü vegyületet — amelynek képletében Y hidrogénatomot jelent, metanol jelenlétében M+OCH3 általános képletű alkálifém-etiláttal —, ebben a képletben M+ alkálifématomot jelent —, majd halogénezőszerrel reagáltatunk. Erre a célra egy olyan I általános képletű cefalosporint, amelynek képletében Y hidrogénatomot jelent, iners oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, etilén - -glikol-dimetiléterben, metilén-kloridban, kloroformban, dimetil-formamidban, metanolban stb. vagy két ilyen oldószer elegyében oldjuk, vagy szuszpendáljuk. A kapott oldathoz vagy szuszpenzióhoz metanollal együtt alkálifém-etilátot adunk. A kapott elegyet a lezajlott reakció után halogénezőszerrel reagáltatjuk. Ebben a reakcióban a metanolt fölöslegben alkalmazzuk, és az alkálifém-metilát mennyisége előnyösen 2—6 egyenérték az alkalmazott cefalosporin egy egyenérték mennyiségére számítva. A „fölösleg” kifejezés oefalosporin-egyenértékeként több, mint egy egyenértéket jelent. Mindegyik reakciót —120 °C és —10 °C közötti, előnyösen —100 °C és —50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció időtartama 5-30 perc. A reakciót a reakcióelegy megsavanyításával szakítjuk meg. Az ebben az eljárásban használt halogénezőszer általában pozitív halogénatom, például Cl*, Br+ vagy J+ forrásként ismeretes. Ilyen halogénezőszer például elemi halogén, például klór, bróm stb.; N-halogén-amid, így N-klór-acetamid, N-bróm-szukcinimid stb.; N-halogén-amid, így N-klór-acetamid, N-bróm acetamid stb.; N-halogén-szulfonamid, N-klór-benzol-szulfonamid, N-klór-p-toluol-szulfonamid stb.; 1-halogén-benzotriazol; 1-halogén-triazin; szerves hipohalogenit, például terc-butil-hipoklorit, terc-butil-hipojodit stb.;halogén-hidantoin, például N,N-dibróm-hidantoin stb. lehet. Ezek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
