184792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidropiridil-indol-származékok előállítására
1 184 792 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új N-szubsztituált tetrahidropiridil-indol származékok és savaddíciós sóik előállítására. A képlethez X jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4—7 szénatomos cikloalkilalkilcsoport, 2—5 szénatomos alkil-részt tartalmazó hidroxialkil cső port, 1—5 szénatomos alkil - részt tartalmazó fenoxialkilcsoport R jelentése hidrogénatom, hal'génatom, nitro-, aminő-vagy metiltiocsoport, Rí és R2 jelentése hidrogénatom, azzal a kikötéssel, hogy ha R jelentése hidrogén- vagy halogénatom, akkor az X jelentése mindig valamilyen fent meghatározott hidroxialkil-vagy fenoxialkilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek 1—6 szénatomos alkilcsoportja lehet például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, vagy izopentilcsoport, 5-6 szénatomos cikloalkilcsoportja, lehet ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, cikloalkilalkilcsoportja, mely 4-7 szénatomos, lehet például dklopropilmetilcsoport, 2—5 szénalomos alkil-részt tartalmazó hidroxialkilcsoportja lehet például hidroxietil-, hidroxipropil-, hidroxibutilvagy hidroxipentilcsoport, 1—5 szénatomos alkil-részt tartalmazó fenoxialkilcsoportja lehet például fenoximetil-, fenoxietil-, fenoxipropil-, fenoxibutil- vagy fenoxipentilcsoport, míg a halogénatom lehet fluor-, klórvagy brómatom. Az R szubsztituens az indol gyűrű bármely helyzetében kapcsolódhat, előnyösen azonban az 5-vagy 6-helyzetet vagy legelőnyösebben az 5-helyzetet foglalja el. Az (I) általános képletű vegyületek ásványi vagy szerves savakkal képzett addíciós sói közül példaként megemlítjük a sósavval, hidrogénbromiddal, salétromsavval, kénsawal, foszforsavval, ecetsavval, hangyasavyal, propionsawal, benzoesawal, maleinsawal, fumársawal, borostyánkősavval, borkősawal, citromsavval, oxálsawal, glioxilsawal és aszparaginsavval, valamint az alkánszulfonsavakkal, így metán- vagy etánszulfonsawal, az arilszulfonsavakkal, így benzolszulfonsawal vagy p-toluolszulfonsawal és az arilkarbonsavakkal képzett sókat. Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen fontosak azok a vegyületek, illetve azok ásványi vagy szerves savakkal képzett addíciós sói, amelyek képletében X jelentése 2—5 szénatomos alkil-részt tartalmazó hidroxialkilcsoport, ahol egyébként Rí és R2 jelentése a fenti. Ugyancsak fontosak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése 1—5 szénatomos alkil-részt tartalmazó fenoxialkilcsoport és R, Rí és R2 jelentése a fenti, valamint azok, amelyek képletében X jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, 5—6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4—7 szénatomos cikloalkilalkilcsoport, és R, és R2 jelentése a fenti, valamint a vegyületek ásványi vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sói. Különösen kiemeljük a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül azokat, amelyeket a példákban is szemléltetünk, és ezek közül is az 5-nitro-3- -(1 -propil-1,2,3,6-tetrahidro-pirid4-il)-l H-indol hidrokloridot. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint oly módon állítjuk elő, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol X jelentése 2-5 szénatomos alkil-részt tartalmazó hidroxialkilcsoport és R, Rí és R2 jelentése a fenti, egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R, Rt és R2 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű halogeniddel, ahol Hal jelentése klór-, bróm-vagy jódatom,és X’jelentése egy (IV) általános képletű tetrahidropiraniloxi-alkilcsoport, mely utóbbiban n értéke 2,3,4 vagy 5, reagáltatunk, és a kapott (V) általános képletű vegyületet, ahol X’, R, Rj és R2 jelentése a fenti, hidrolizáljuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése 2-5 szénatomos alkil-részt tartalmazó hidroxilalkilcsoport, és R, Rí és R2 jelentése a fenti, kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítása esetén, amelyek képletében X jelentése 1—5 szénatomos alkil-részt tartalmazó fenoxialkilcsoport, 1—6 szénatomos alkilcsoport, 5—6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4—7 szénatomos cikloalkilalkilcsoport, míg R, Rí és R2 jelentése a fenti, egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R, Rí és R2 jelentése a fenti, egy (III’) általános képletű halogeniddel, ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és X” jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, 5—6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-7 szénatomos cikloalkilalkilcsoport, vagy egy 1—5 szénatomos alkil-részt tartalmazó fenoxialkilcsoport, reagáltatunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R, Rj, és R2 és X jelentése a fenti, kívánt esetben ismert módon savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárást előnyösen oly módon hajtjuk végre, hogy a (II) általános képletű vegyületet egy szerves oldószerben, így például izobutil-metil-ketonban, nátriumkarbonát jelenlétében reagáltatjuk a (III) általános képletű halogeniddel. Az (V) általános képletű vegyület hidrolíziséhez előnyösen sósavoldatot, éspedig egy alkanollal, így metanollal vagy etanollal készített sósavoldatot használunk. A (II) általános képletű vegyületet előnyösen egy szerves oldószerben, így dimetilformamidban, nátriumkarbonát jelenlétében reagáltatjuk a (III’) általános képletű halogeniddel. Ezt a reakciót azonban végrehajthatjuk acetonban vagy izobutil metil-ketonban is ezüstoxid, nátriumkarbonát vagy trietilamin jelenlétében. Az (I) általános képletű vegyületek bázikus természetűek. Savaddíciós sóikat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet lényegében sztöchiometrikus arányban egy ásványi vagy szerves savval reagáltatjuk. A sókat előállíthatjuk a bázis elkülönítése nélkül is. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek értékes farmakológiai sajátságokkal rendelkeznek. Nevezetesen figyelemreméltó neuroleptikus, antipszichotikus és antiemetikus hatást mutatnak. E sajátságaikat részletesebben a kísérleti részben mutatjuk be. E sajátságaik révén az (I) általános képletű N-szubsztituált tetrahidropiridil-indol származékok és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. A találmány szerinti eljárással előállítható és hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmények közül különösen fontosak azok, amelyek hatóanyagként olyan (I) általános képletű tetrahidropiridil-indol származékokat tartalmaznak amelynek képletében X jelentése 2—5 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó hidroxialkilcsoport, és R, R! és R2 jelentése a fenti, illetve amelynek képletében X jelentése 1—5 szénatomos alkil-részt tarS 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
