184792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidropiridil-indol-származékok előállítására
1 184 792 2 talmazó fenoxialkücsoport és R, Rt és R2 jelentése a fenti, továbbá amelynek képletében X jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 5—6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4—7 szénatomos cikloalkilalkilcsoport, R jelentése nitro-, amino-, vagy metiltiocsoport és Rj és R2 jelentése a fenti, valamint azok a készítmények amelyek a felsorolt vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddlciós sóit tartalmazzák. Különösen előnyösek azok a találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként 5-nitro-3-(-l-propil-l ,2,3,6-tetrahidro-pirid-4-il)-lH-indol hidrokloridot tartalmaznak. Ezeket a gyógyászati készítményeket például különféle pszichikai rendellenességek kezelésére, valamint hányás és émelygés esetén használhatjuk gyógyszerként. A készítmények dózisa a hatóanyagul szolgáló vegyülettől, valamint a kezelt beteg, illetve a betegség természetétől függően változik. Felnőtt ember napi dózisa orális beadás esetén lehet például 5-200 mg. Az (I) általános képletű vegyületek felhasználásával a találmány szerint olyan gyógyászati kompozíciókat állíthatunk elő, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy egy abból képzett, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sót tartalmaznak hatóanyagként. Az (I) általános képletű vegyületekből és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóikból az emésztőcsatornán keresztül illetve paranterális úton bejuttatható gyógyszereket készíthetünk. Így készíthetünk szilárd vagy folyékony gyógyszereket a humán gyógyászatban szokásos alakban, így például bevonat nélküli vagy bevonatos tablettát, zselatin kapszulát, granulátumot, kúpot vagy injektálható készítményeket. Ezeket a gyógyszerkészítésben szokásos módon állítjuk elő. A hatóanyagot vagy hatóanyagokat a gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyagokkal, így talkummal, arabmézgával, laktózzal, keményítővel, magnéziumsztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy nem vizes vivőanyagokkal, állati vagy növényi eredetű zsiradékokkal, paraffinszármazékokkal, glikolokkal, különféle nedvesítőszerekkel, diszpergálószerekkel vagy emulgeálószerekkel és/vagy tartósítószerekkel keverjük össze. Az eddig nem ismert (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő,hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol R, Rj és R2 jelentése a fenti, 4-piperidon hidrokloriddal reagáltatunk, előnyösen lúgos közegben, illetve,ha R2 jelentése alkilcsoport, savas közegben. A (VI) általános képletű vegyületet, előnyösen 2n metanolos káliumhidroxidban reagáltatjuk 4-piperidon hidrokloriddal. Ez utóbbi eljárást a kísérleti részben példával is bemutatjuk. Az R szubsztituensként metiltiocsoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet, ahol Rí és R2 jelentése a fenti, réz-merkaptáttal reagáltatunk. Ezt a reakciót is bemutatjuk a példákban. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 5 -me tiltio-3 < 1 -propil-12,3,6-tetrahidro-pirid 4-il> 1H-indol hidroklorid 7 g 5-metiltio-3-(l ,2,3,6-tetrahidro-pirid4-il)-lH-indol, 6 g nátriumkarbonát és 4,2 ml propiljodid 160 ml dimetilformamiddal készített szuszpenzióját 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 7,1 g sárga kristályos terméket kapunk, amelyet izopropanolból átkristályosítunk. Ekkor 6 g sárga,kristályos anyagot kapunk, amely 176 °C-on olvad. A hidroklorid előállítása 5 g fenti bázist 300 ml etilacetátban szuszpendálunk. A szuszpenziót 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük le, és sósavas etilacetátot adunk hozzá. A terméket kiszűrjük, etilacetátban mossuk, megszárítjuk, majd a nyers terméket 500 ml izopropanol és 100 ml metanol elegyéből átkristályosítjuk. Ekkor 5,2 g sárga kristályos terméket kapunk, amely 236 °C-on olvad. Elemi összetétele a Ci7H22N2SHCl képletre számítva (M = 322,9): számított C 63,24%, H 7,18%, N 8,67%, S 93)3%, Cl 10,98%, talált C 63,4%, H 7,2%, N 8,5%, S 9,9%, Cl 11,1%. A kiindulási 5-metiltio-3-(l ,2,3,6-tetrahidro-pirid4- -il)-lH-indolt az alábbiak szerint állítjuk elő. a) 5-metiltio-l H-indol 22,7 g 5-bróm-lH-indolt összekeverünk 230 ml lanolinnal, 34 ml vízmentes piridinnel és 16 g réz-metilmerkaptáttal. A réz-metilmerkaptátot Engelhardt módszerével (J. Med. Chem. II 329 (1968) állítjuk elő. A reakcióelegyet 5 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, keverés közben, ezután lehűtjük, majd egy liter 2n sósavat és egy liter etilacetátot adunk hozzá. Az ekkor kapott kétfázisú rendszert dekantáljuk, a szerves fázist 2n sósavval, majd vizes sóoldattal mossuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson 40 °C-on bepároljuk. Ekkor 17,8 g nyers terméket kapunk. Ezt sziükagélen kromatografáljuk. Eluálószerként ciklohexán és benzol 1:1 arányú elegyét használjuk. Ekkor 11,75 g cím szerinti vegyületet kapunk. UV spektrum etanolban Maximum 225 nm-nél Ejc^ = 1812 e - 29400 Inflexió 250 nm-nél = 710 Inflexió 278 nm-nél = 249 Inflexió 294 nm-nél = 188 Inflexió 310 nm-nél = 98 b) 5-metiltio-3-{ 1,2,3,6-tetrahidro-pirid-4-il)-lH-indol Az előző bekezdésben kapott termék és 22,1 g4-piperidon hidroklorid hidrát 108 ml 2n metanolos káliurnhidroxiddal készített szuszpenzióját közömbös atmoszférában 16 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, keverés közben. Ezután lehűtjük, egy liter jeges vízbe öntjük, 15 percig keverjük, majd szűrjük, vízzel mossuk, megszárítjuk. A kapott nyers terméket etilacetát és metanol 10:3 arányú elegyéből átkristályosítjuk. 14,8 g sárga, kristályos terméket kapunk, amely 210 °C-on olvad. 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
