184788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-metoxi-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására

1

184 788

2

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű 7a-metoxi-cef-3-em4-karbonsav-származékok, ahol Y jelentése valamilyen (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol

R jelentése hidroxilcsoport, 14 szénatomos alkoxicsoport vagy amino-csoport,

R1 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 14 szénatomos alkil-csoport,

R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 14 szénatomos alkilcsoport, fenü-csoport, karboxil-csoport, karbazoil-, ciano-, karbamoil-, mono- vagy di(14 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport,

amino-csoport vagy (14 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-csoport

R3 jelentése 14 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált tetrazolil-cső port

Az új (I) általános képletű vegyületek antibakteriális hatással rendelkeznek. Emellett közbenső termékként alkalmazhatók más, gyógyászatilag értékes cef-3-em4-karbonsav-származékok előállításánál.

Az elmúlt néhány évtized folyamán különféle antibiotikumokat tanulmányoztak és alkalmaztak az embereknél és az állatoknál fellépő fertőző betegségek kezelésénél. Tekintettel azonban arra,hogy sok esetben rezisztens baktériumok jelennek meg, néhány fertőző betegség gyógyítására nem alkalmasak az ismert antibiotikumok. Ezért a kutatás állandóan újabb és újabb antibiotikumok előállítására irányul, hogy kiegészítsék az orvosok fegyvertárát, különösen amikor olyan fertőző betegségek leküzdéséről van szó, amelyek kórokozói rezisztensekké váltak a jelenleg ismert és alkalmazott kemoterápiás szerekkel szemben.

A 2 356 388 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban heterociklusos acil-csoportokat tartalmazó cefalosporin-származékokat ismertetnek, az (I) általános képletű vegyületeket azonban nem írták le.

A 3 464 999 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a 7-es helyzetben izotiazolil-acetamido-csoportot tartalmazó vegyületeket ismertet. Újak azonban azok a cef-3-em4-karbonsav-származékok, amelyek

1,3-ditietán-karboxamido-cso porttá alakítható izotiazolil-tioacetamido-csoportot hordoznak 7-es helyzetben.

Az (I) általános képletű cef-3-em4-karbonsav-származékok kiemelkedő antibakteriális hatékonysággal rendelkeznek, különösen Gram-negatív baktériumokkal szemben.

Ha az (I) általános képletben R2 jelentése karboxil-csoport valamilyen funkciós származéka, a mono- vagy di(l4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, karbamoil-csoport, karbazoil-csoport (NH2NHCO-), ciano-csoport lehet.

Az (I)i általános képletben az alkil-csoport egyenes vagy elágazó szénláncú, 14 szénatomos alkil-csoport, például metil-, etil-, izopropil-, n-butil-, terc-butil-csoport stb.

Az (I) általános képletben R3 jelentése a fentiek szerint 4 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített tetrazolil-csoport. A tetrazolil-csoport például lH-tetrazol-5-il-csoport, 2H-tetrazol-5-il-csoport stb.

Az (I) általános képletű vegyületek a 7-metoxi-cef-3- -em4-karbonsav-származékok közé tartoznak, amint az az általános képletről leolvasható. A vegyületek jellemzője az, hogy 7/3-helyzetben izotiazolil-tioacetamido-csoportot tartalmaznak.

Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol A jelentése -NH2 vagy X-CH2CONH-csoport, ahol X jelentése halogénatom, R3 jelentése a fenti, egy (III) vagy

(III)’ ált;1 mos képletű vegyülettel, ahol D jelentése -CH2 COOH csoport vagy ennek reakcióképes származéka, ha A -NH2 csoportot jelent, vagy hidrogénatom,ha A X—CH2CONH— csoportot jelent, R, R1 és R2 jelentése a fenti, reagáltatunk.

Ha egy A helyén amino-cső portot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet egy olyan (III) vagy (III)’ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol D jelentése —CH2COOH csoport vagy ennek reakcióképes származéka, a reakciót rendszerint közömbös oldószer — például előnyösen aceton, kloroform, diklór-metán, etil-klorid, tetrahidrofurán, dimetil-formamid, acetonitril, etil-acetát, etil-formíát stb. — jelenlétében, melegítés vagy hűtés közben végezzük. Nem csupán egyetlen oldószert, hanem oldószerelegyeket is használhatunk, vagy abban az esetben, ha a szerves oldószer vízzel elegyedik, vizes el egyet is alkalmazhatunk, ha ez a reakció szempontjából nem hátrányos.

A (III) vagy (III)’ általános képletű vegyületnél D jelentésében a karboxil-csoport reakcióképes származéka, előnyösen a savhalogenid, vegyes savanhidrid, aktív észter, aktív amid, savanhidrid, savazid stb. A szabad karboxil-csoportot tartalmazó reagens esetén célszérű kondenzálószer, például N,N’-diciklohexil-karbodümid, N,N’-dietil-karbodiimid stb. használata.

Ha a (III) vagy (III)’ általános képletű vegyületnél R1 és/vagy R2 olyan reakcióképes csoportot jelent, amely gátolhatja a reakció lejátszódását, például karboxil-csoport vagy hidroxi-metil-csoport, előnyösen először ismert védőcsoporttal látjuk el a reakcióképes csoportot, és csak ezután reagáltatjuk a (III) vagy (III)’ általános képletű reagenst a (II) általános képletű vegyülettel. A reakció után a védőcsoportot eltávolítjuk.

Ha az A helyén X-CH2CONH- általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet a D helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) vagy (III)’ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, rendszerint oldószer jelenlétében dolgozunk, szobahőmérsékleten vagy hűtés közben. Korlátozás nélkül minden olyan oldószert használhatunk, amely nem vesz részt a reakcióban, általában azonban vizet,metanolt,acetont.tetrahidrofuránt, dimetil-formamidot vagy ezek elegyeit használjuk. A (III) vagy (III)’ általános képletű vegyületet többnyire a merkapto-csoportnál képzett alkálifémsója alakjában használhatjuk. Ha viszont a vegyületet a (III) vagy (III)’ általános képlettel megadott alakban használjuk, a reagáltatiist alifás, aromás vagy heterociklusos bázis, például trietil-amin, N,N-dimetil-anilin, N-etil-morfolin, piridin, kollidin, 2,64utidin stb. vagy alkálifémkarbonát vagy alkálifémhidrogénkarbonát, például nátriumkarbonát, káliumkarbonát, nátriumhidrogénkarbonát, káliumhidrogénkarbonát stb. jelenlétében végezzük.

Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol R5 jelentése acetil-csoport vagy karbamoil-csoport, A jelentése a fenti, egy (III) vagy (III)’ általános képletű reagenssel reagáltatunk, majd a kapott terméket egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2