184788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-metoxi-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 184 788 2 A (IV) általános képletű vegyület és a (III) vagy (III)’ általános képletű reagens reakcióját a fentebb megadott módon végezzük. A kapott terméket az (V) általános képletű vegyület alkálifémsójával is reagál tat hatjuk, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, rendszerint közömbös oldószer jelenlétében. A közömbös oldószer például aceton, dimetil-formamid, metanol, etanol, víz, foszfát-puffer vagy ezek elegyei. Ha az (V) általános képletű vegyületet nem sója formájában, hanem szabad alakban használjuk, a reagáltatást előnyösen bázis, például alkálifémhidroxid, alkálifémkarbonát, alkálifémhidrogénkarbonát, trialkil-amin, piridin vagy dimetil-anilin jelenlétében végezzük. Az (I) általános képletű cef-3-em-4-karbonsav-származékok kiemelkedő antibakteriális aktivitással rendelkeznek, különösen Gram-negatív baktériumokkal szemben, amint az az I. táblázatban látható. I. táblázat A vegyületek minimális gátló koncentrációja gamma/milliliter egységben Vegyület (példaszáma) Escherichia coli NIHJ Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 Proteus vulgaris OXKUS Proteus morganü Kono Serratia marcescens 1. 0,2 02 1,56 1,56 3,13 2. 0,78 1,56 3,13 12,5 6,25 4. 0,78 0,78 3,13 6,25 6,25 5. 0,78 0,78 0,39 12,5 25 10. 1,56 1,56 0,78 50 50 11. 0,78 0,78 1,56 25 50 12. 0,2 0,78 126 6,25 12,5 13. 0,78 0,78 3,13 12,5 25 Azok az (I) általános képletű cef-3-em-4-karbonsav-származékok, ahol R2 4-es helyzetű és —S— 5-ös helyzetű, közbenső termékként alkalmazhatók más értékes cefalosporin vegyületek, azaz a (VI) általános képletű 7a-metoxi-7/3-(l,3-ditietán-2-karboxamido)-cef-3-em-4- -karbonsav-származékok, ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti, előállításánál. A (VI) általános képletű vegyületek antibakteriális hatással rendelkeznek. Előállításuk úgy történhet, hogy az (I) általános képletű vegyületet szobahőmérsékleten vagy hűtés közben gyenge bázissal, például nátriumhidrogénkarbonáttal, káliumhidrogénkarbonáttal vagy nátriumkarbonáttal kezeljük víz vagy vízzel elegyedő szerves oldószer, például metanol, aceton, tetrahidrofurán vagy dimetil-formamid vagy elegyeik jelenlétében. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag elfogadható sóvá alakíthatjuk. Előállíthatjuk például az alkálifémsókat, így a nátrium- vagy káliumsót — például 2-etil-hexánsav-nátriumsó vagy -káliumsó alkalmazásával —, az ammóniumsót vagy a szerves aminokkal — például prokainnal vagy etanol-aminnal — képzett sókat. A sók előállításánál önmagában ismert módon járunk el. Az (I) általános képletű cef-3-em-4-karbonsav-származékokat a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyagok alkalmazásával, önmagában ismert módon, gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. Például az orálisan, rektálisan, szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásán beadható gyógyszerkészítmények formájában alkalmazhatjuk az (I) általános képletű vegyületeket. A betegek kezelése céljából előnyösen olyan steril oldatot vagy szuszpenziót fecskendezünk be, amely az (I) általános képletű vegyület hatékony, de nem toxikus mennyiségét tartalmazza. A kezelés során az (I) általános képletű vegyületeket rendszerint napi 250-3000 mg dózisban adjuk be felnőtteknek. Az alkalmazott dózis függ a betegségtől, valamint a beteg életkorától, testsúlyától és állapotától. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. 1. példa 10 ml cseppfolyós ammóniában 270 mg 4-karboxi-5- -etiltio-3-hidroxi-izotiazolt szuszpendálunk. A szuszpenziót —50 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 100 mg fémnátriumot, majd a reakcióelegyet 30 percig keverjük —50 és —35 °C közötti hőmérsékleten. A cseppfolyós ammóniát lepároljuk, a maradékot 20 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz jeges hűtés közben hozzácsepegtetjük 600 mg 7a-metoxi-7/3brómacetamido-3-(l -metil-tetrazol-5 -il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav 10 ml metanollal készült oldatát. A reakcióelegyet 30 percig keverjük jeges hűtés közben, majd további 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. A reakció lejátszódása után a reakcióelegy pH-értékét 4-re állítjuk be 4 N sósav-oldattal, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, a pH értékét 4 N sósav-oldattal 1-re állítjuk be, és a terméket butanol és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegy ének 50 ml mennyiségével extraháljuk. A szerves fázist kétszer mossuk vízzel, egyszer telített vizes nátriumklorid-oldattal, majd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 30 ml étert adunk, a képződött csapadékot szűrjük, 3x20 ml éténél mossuk és vákuumban szárítjuk. 560 mg 7a-metoxi-7/3(4-karboxi-3-hidroxi-izotiazol-5-il)-tioacetamido-3-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3- -em-4-karbonsavat kapunk porszerű anyag alakjában. MMR spektrum- (deutero-dimetilszulfoxid) ő-értéke: 3,41 (3H), 3,58 (2H), 3,93 (3H), 3,99 (2H), 4,28 (2H), 5,10 (1H). 2. példa A (VII) képletű vegyület előállítása 40 ml cseppfolyós ammóniát —70 °C-ra hűtünk, és hozzáadunk 183 mg 4-amino-5-etiltio-3-hidroxi-izotiazolt, majd 55 mg nátriumot. A reakcióelegyet 10 percig keverjük ezen a hőmérsékleten, ezután a cseppfolyós ammóniát lepároljuk. A maradékhoz 15 ml metanolt adunk, s 2 °C-ra hütjük. Az elegyhez 30 másodperc alatt hozzácsepegtetjük 300 mg 7a-metoxi-7j3-bróm-acetamido-3-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav 15 ml metanollal készült oldatát, és 10 percig keverjük ezen a hőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz 15 ml vizet adunk, és az elegy pH-értékét 2,5-re állítjuk be 5 %-os sósav-oldattal. A képződött csapadékot n-butanol és etil-acetát 1:1 ará5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
