184787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkoxi-pirido-pirimidin-származékok előállítására
1 184 787 A találmány tárgya eljárás 2,4-diamino-pirido[2,3-d]-piridimidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az 1 084 103 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás olyan I általános képletű 2,4-diamino-pirido[2 3-d]pirimidin-származékok előállítását ismerteti, amelyek képletében R1 jelentése alkilcsoport, míg R2 helyettesítetlen,vagy egy vagy több halogénatommal, alkilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal helyettesített benzilcsoportot jelent. A leírás szerint az I általános képletű vegyületek erős antibakteriális hatással rendelkeznek in vitro és in vivo egyaránt. Ezt követően azt állapították meg, hogy az 1 084 103 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett I általános képletű vegyületek az emlősök dihidrofolát reduktázával (DHFR) szemben inhibitáló hatással vannak, mely tulajdonságuk alkalmassá teszi a vegyületeket olyan betegségek kezelésére, ahol az emlőn-DHFR inhibitálása a cél. Ezen túlmenően azt találták, hogy ezek a vegyületek a hisztamin N-metiltranszferáznak (HMT) — egy enzim, amely részt vesz a hisztamin anyagcseréjében — hatásos inhibitorai. Ezért gyakran a szervekben és a szövetekben nemkívánatos hisztaminfelhalmozódást okoznak. A hisztamin hatásai jól ismertek, és a szóban forgó vegyületek bármilyen lehetséges felhasználását lényegesen korlátozta azok erős HMT-inhibitáló hatása. További kutatások azt mutatták, hogy számos más, I általános képletű vegyület is rendelkezik DHFR-inhibitor hatással, azonban ezek is hatásos HMT-inhibitorok. Más vegyületekről — amelyek HMT-inhibitáló hatása elfogadhatóan gyenge — viszont kiderült, hogy DHFR-inhibitorokként nem rendelkeznek kielégítő hatással. Meglepően azt találtuk, hogy bizonyos 2,4-diamino-6- -(dimetoxi-benzil)-5-metil-pirido[2,3-4]pirimidinek — amelyek az I általános képlettel jellemezhető vegyületek körébe esnek ugyan, de az 1 084 103 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban név szerint nem említik meg azokat — nemcsak hatásos DHFR-inhibitorok emlősökben, hanem egyben a HMT-zal szemben is elfogadhatóan gyenge inhibitor hatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek a II általános képlettel jellemezhetők, és felhasználhatók különböző sejtbuijánzásos betegségek kezelésére, ilyenek például a psoriasis, a bőr alap- és pikkelysejtes rákos daganatai, valamint különböző rákos megbetegedések, például a leukémia, nyirokcsomó-daganatok, szarkómák és szilárd daganatok. Ennek megfelelően a találmány tárgyát a II általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítása képezi. A II általános képletben Ar jelentése VIII vagy IX általános képletű csoport, amelyekben R és R’ 14 szénatomszámú alkilcsoportot jelent. A savaddíciós sók közül előnyösek az egybázisos sók. R és R’ előnyösen metilcsoportot képvisel. Különösen előnyös vegyület a 2,4-diamino-5-metil-6-(2,5-dimetoxi-benzil)-pirido[2,3-d]pirimidin. A II általános képletű vegyületek sejtburjánzást gátló hatása a szabad bázisban rejlik, így a savaddíciós só képzésében alkalmazott sav milyensége csak kis jelentőséggel bír. Savaddíciós sók képzésére felhasználható savak például a sósav, hidrogén-jodid, kénsav, foszforsav, ecetsav, p-toluol-szulfonsav, metán-szulfonsav maleinsav, tejsav, citromsav, borkősav, borostyánkősav, oxálsav, p-klór--benzol-szulfonsav, izotionsav, glukoronsav, pantoténsav és laktobionsav. A II általános képletű vegyületek analóg szerkezetű vegyületek előállítására ismert eljárással előállíthatok. A II általános képletű vegyületeket előnyösen a megfelelő, 7-es helyzetben helyettesített III általános képletű vegyi'.'"tek reduktív hasításával állítjuk elő. AIII általános képletben Ar jelentése megegyezik a II általános képletnél megadottakkal, míg R3 egy hidrogenolízissel eltávolítható lehasadó csoportot jelent. Ëyen lehasadó csoportok például a merkaptocsoport vagy a halogénatomok (pl. klóratom). Olyan III általános képletű vegyület esetében, amelynek képletében R3 jelentése SH csoport, a hasítást célszerűen egy redukálószerrel — például Raney-nikkellel vagy Raney-kobalttal — végzett redukcióval vagy katalitikus hidrogénezéssel hajtjuk végre, mely utóbbit hidrogénnel végezzük el katalizátor — például faszén hordozóra felvitt palládium — jelenlétében. Olyan III általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 merkaptocsoportot jelent, úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő 7-klór-származékot (ül, ahol R3=C1) — a 913 710 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint — hidrogén-szulfiddal reagáltatjuk, vagy a megfelelő 7-hidroxi-származékot foszfor-pentaszulfiddal kezeljük. Abban az esetben, ha a III általános képletben R3 halogént jelent, akkor a II általános képletű vegyületek célszerűen például katalitikus hidrogénezéssel állíthatókelő. Jóllehet a II általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik (továbbiakban hatóanyagok) önmagukban is felhasználhatók mint gyógyszerek, előnyösen gyógyszerkészítményekké alakítjuk azokat. A találmány további tárgyát a hatóanyagot és gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény képezi. A hordozóanyagnak olyan értelemben kell „elfogadhatónak” lennie, hogy legyen összeférhető a készítmény többi alkotórészeivel, és ne legyen káros hatása. A találmány további tárgya eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, mely eljárás során egyesítjük a hatóanyagot és annak gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagát. Sejtbuijánzásos bőrbetegségek kezelésére szolgáló hatóanyagok esetén különösen alkalmas a helyi kezelés. A helyi kezelést úgy értjük, hogy a megfelelő gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagba ágyazott hatóanyagot tartalmazó készítményt a helyi hatás kifejtése céljából a betegség előfordulási helyén alkalmazzuk. Helyi kezelésre alkalmas, vízmentes készítmények lehetnek például a kenőcsök, borogatok, paszták, zselék, permetek, aerosolok és fürdőolajok. A kenőcsök (a krémeket is beleértve) olajtartalmú, felszívódó, vízoldható és emulzió-típusú bázisok, például vaselin, lanonlin, polietilénglikolok és ezek keverékei. A helyi készítmények 0,05-2 s%, előnyösen 0,1-1 s%, legelőnyösebben 0,2-0,5 s% hatóanyagot tartalmaznak. A gyógyszerkészítmények még orálisan, rektálisan és parenterálisan is adagolhatok, melyek közül az orális adagolás az előnyös. A gyógyszerkészítmények a gyógyszerészeiben ismert eljárásokkal célszerűen különálló dózisegységekké formulázhatók. A naponta egyszer vagy többször beadandó dózisegységek 50 mg és 1 g közötti mennyiségű, előnyösen 100-500 mg, legelőnyösebben körülbelül 200 mg hatóanyagot tartalmaznak. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
