184785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol származékok előállítására
1 2 184 785 cium-oxidon kromatografálunk és ciklohexánnal elítélünk. 22,8 g cím szerinti terméket választunk így le, melynek olvadáspontja 58—60 °C. b) l-(Fenil-metil)-3-[l-(fenil-metil)-lH-indol-4-il]-3-piperidinol és hidrokloridja előállítása i) A magnézium-származék előállítása 200 ml tetrahidrofuránhoz 113 g magnéziumot adunk. Az elegyet refluxhőmérsékletre hevítjük, majd lassan hozzáadjuk 184 g 4-klór-l-(fenil-metil)-lH-indol és 20 ml 1,2-dibróm-etán 300 ml tetrahidrofiiránnal készített elegyét. A reakció-elegyet refluxhőmérsékleten tartjuk 3 óra hosszat, majd 30 °C hőmérsékletre hűtjük. A kapott oldatot további kezelés nélkül használjuk fel. ii) l-(Fenil-metil)-3-[l-(fenil-metil)-lH-indol-4-il]-3- -piperidinol-hidroklorid előállítása Az i) részben előállított oldathoz 128 g N-benzil-3- -piperidon 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk, vigyázva, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a 35 °C-t. Az elegyet 2 óra hosszat refluxhőmérsékleten tartjuk, majd 20 °C-ra hűtjük és lassan hozzáadunk 1 liter telített vizes ammónium-klorid oldatot. A reakcióelegyet felvesszük 2 liter etil-acetáttal és szűrjük, majd dekantáljuk, folytatjuk az etil-acetátos extrakciót, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és lehajtjuk az oldószereket. 330 g terméket kapunk, melyet' szilícium-oxidon kromatografálunk és ciklohexán:trietil-amin = = 9:1 arányú elegyével eluálunk. Az így kapott 218,4 g anyagot feloldjuk etil-acetátban, majd az oldatot 1 n sósavoldattal extraháljuk. A vizessavas fázist ammóniával meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és 100 ml telített etil-acetátos sósavoldatot adunk hozzá. A hidrokloridot kiszűrjük, etil-acetáttal majd éterrel mossuk és szárítjuk. 194 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 185 °C. 10% metanolt tartalmazó etil-acetátból átkristályosítva a tiszta anyagot nyerjük, melynek olvadáspontja 190 °C. iii) A bázis felszabadítása A megfelelő bázist nátrium-hidroxidos kezeléssel szabadítjuk fel és a kívánt terméket úgy nyerjük ki, hogy etil-acetátos extrakció után az oldószert lepároljuk. c) 3- (lH-Indol-4-il)-l-fenil-metil-3-piperidinol-hidroklorid előállítása i) A bázis előállítása 500 ml ammóniához —40 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 14,8 g l-(fenil-metil)-3-[l-fenil-metil)-lH-indol-4-il]-3-piperidinol 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyhez fokozatosan hozzáadunk 1,5 g nátriumot a hőmérsékletet —40 °C-on tartva. A reakció végén ammónium-kloridot adunk az elegyhez, míg a kék csapadék elszíntelenedik. A maradékot vízzel felvesszük, dekantáljuk és etil-acetáttal extraháljuk, majd vízzel mossuk, szárítjuk és lehajtjuk az oldószert. 12 g terméket kapunk, melyet átalakítás nélkül használunk fel a további lépésekben. ii) A hidroklorid előállítása Az i) részben leírt módon kapott terméket feloldjuk etil-acetátban és telített etil-acetátos sósavoldatot adunk hozzá. Az elegyet szűrjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. 12,7 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 228—230 °C. d) 3-(lH-Indol-4-il)-3-piperidinol-hidroklorid előállítása 12,7 g 3-(lH-indol-4-il)-l-fenil-metil-3-piperidinolt 500 ml metanolban 60 °C-on hidrogénezünk 3,6 g aktívszénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. Az elegyet szűrjük és szárazra pároljuk, így 9 g cím szerinti terméket kapunk, melyet további átalakítás nélkül használunk fel a következő lépésekben. e) 4-(3-Piperidil)-lH-indol-hidroklorid előállítása i) A bázis előállítása 1.2 g 3-(lH-indol-4-il)-3-piperidinol-hidroklorid, 20 ml tetrahidrofiirán és 10 ml vízmentes etanol elegyet hozzáadjuk 100 ml —40 °C-os ammóniához. Ezután kis részletekben, 1 óra alatt 700 mg lítiumot adunk az elegyhez. Az ammóniát hagyjuk elpárologni szobahőmérsékleten, majd a maradékot felvesszük 100 ml vízzel, 10% metanolt tartalmazó kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk és szárítjuk, majd szűrjük és lehajtjuk az oldószert. 950 mg anyagot kapunk, melyet szilícium-oxidon kromatografálunk és kloroform:metanol:trietil-amin = = 7:2:1 arányú elegyével eluálunk. 665 g cím szerinti terméket kapunk. ii) A hidroklorid előállítása 2.3 g 4-(3-piperidil)-lH-indolt, melyet az a) részben leírt módon állítottunk elő, feloldunk 50 ml etil-acetátban és telítetett, etil-acetátos sósavoldatot adunk hozzá. Az elegyet szűrjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk, majd a kapott anyagot átkristályosítjuk 20% metanolt tartalmazó acetonitrilből. 2,2 g cím szerinti terméket kapunk. f) A 4-(l-etil-3-piperidil)-lH-indol semleges furarátjának előállítása i) A bázis előállítása 4.4 g 4-(3-piperidil)-lH-indol-hidrokloridot 90 ml dimetil-formamidban keverünk 5 óra hosszat közömbös atmoszférában 5,9 g nátrium-karbonát és 1,7 ml etil-bromid jelenlétében, majd az elegyet vízzel felvesszük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson 50 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk és szilícium-oxidon kromatografálva tisztítjuk (eluálószer ciklohexán:kloroform:trietil-amin = 6:3:1 arányú elegye). 4,3 g cím szerinti terméket kapunk. ii) A semleges fumarát előállítása A példa i) részében leírt módon kapott terméket feloldjuk 200 ml izopropanolban, hozzáadunk 2,3 g fumársavat, az elegyet visszafolyatás közben forraljuk 15 percig, majd hirtelen lehűtjük, szűrjük, csökkentett nyomáson szárítjuk és metanolból kristályosítjuk. 4,3 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 265 °C. Elemanalízis a C17H22N202 összegképlet alapján (molsúly 286, 377): C (%) H (%) N (%) számított: 71,30 7,74 9,78 talált: 71,5 7,8 9,7 31. példa 4- (1-Etil-l, 2,5,6-tetrahidro-3 -pi ridil) -lH-indol-foszfát előállítása a) l-Etil-3-(lH-indol-4-il)-3-piperidinol előállítása 10 g a 31. példa d) pontjában leírt módon előállított 3-(lH-indol-4-il)-3-piperidinol-hidrokloridot 200 ml dimetil-formamidban keverünk 4 óra hosszat közömbös atmoszférában, 13,44 g nátrium-karbonát és 4,2 ml etil-bromid jelenlétében. Az elegyet felvesszük vízzel, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson 50 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk és szilícium-oxidon kromatografálva tisztítjuk (eluálószer ciklohexán:kloroform:trietil-amin = 6:3:1 ará10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
