184785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol származékok előállítására
1 184 785 2 nyú elegye). A kapott 6,6 g terméket további átalakítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. b) 4- (l-Etil-l,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)-lH-indolfoszfát előállítása i) A bázis előállítása 6,6 g, az a) részben leírt módon előállított terméket 300 ml 1 n vizes sósavoldatban visszafolyatás közben forralunk 4 óra hosszat keverés közben, inert atmoszférában, majd lehűtjük, nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk pH=10-ig, etil-acetáttal extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, 50 °C-on csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és kromatográfiásan tisztítjuk szilícium-oxidon, kloroform:metanol = 9:1 arányú elegyével eluálva. A kapott anyagot izopropil-éterből átkristályosítva 3,95 g bázist kapunk két részletben, melynek olvadáspontja 123 °C. ii) A foszfát előállítása 2,95 g, az i) részben leírt módon előállított bázist feloldunk 300 ml izopropanolban, 10%-os izopropanolos foszforsavoldatot adunk hozzá, míg pH-ja 4 nem lesz, majd visszafolyatás közben forraljuk 15 percig, hirtelen lehűtjük, szűrjük, csökkentett nyomáson szárítjuk és átkristályosítjuk etanol: metanol = 50:50 arányú elegyéből. 3,1 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 212 °C. Elemanalízis a C15H2iN204 összegképlet alapján (molsúly 324,317): C (%) H (%) N (%) P (%) számított: 55,55 6,53 8,64 9,55 talált: 55,4 6,5 8,6 9,3 32. példa Gyógyászati készítmények előállítása a) A következő összetételű préselt tablettákat készítjük: — 4-(l-metil-piperidin-3-il)-lH-indol semleges fúmarátja......................................... 10 mg — adalékanyagok (talkum, keményítő, magnézium-sztearát) ................................ 150 mg-ig. b) A következő összetételű préselt tablettákat készítjük: — 4-[l-(fenil-metil)-l,2,5,6-tetrahidro-3--piridil]-lH-indol semleges szukcinátja . 5 mg — adalékanyagok q. s. (laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát) .................. 100 mg-ig. c) A következő összetételű préselt tablettákat készítjük: — 4-(l-propil-3-piperidil)-lH-indol semleges fúmarátja .................................................... 2 mg — adalékanyagok q. s. (keményítő, laktóz, talkum, magnézium-sztearát)................ 100 mg-ig. d) A következő összetételű préselt tablettákat készítjük: — 4-[l-(2-propenil)-l,2,5,6-tetrahidropirid-3-il)-lH-indol semleges fúmarátja....... 5 mg — adalékanyagok q. s. (laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát).................. 100 mg-ig. e) A következő összetételű préselt tablettákat állítjuk elő: — l-metil-4-(3-piperidil)-lH-indol-hidroklorid........................................................... 10 mg — adalékanyagok (laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát) tetszés szerint .......................................................... 100 mg-ig. f) A kövtkező összetételű préselt tablettákat készítjük: — l-metil-4-(l-propil-3-piperidil)-lH-indol--oxalát .......................................................... 20 mg — adalékanyagok (laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát) tetszés szerint 100 mg-ig. g) A következő összetételű préselt tablettákat állítjuk elő: — 4-(l-etil-l, 2,5,6-tetrahidro-3-piridil)-lH-indol-foszfát .............................................. 20 mg — adalékanyagok (laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát) tetszés szerint ......................................................... 100 mg-ig. 33. példa Farmakológiai vizsgálatok a) 6-Hidmxi-dopaminnal kiváltott, a harántcsíkolt nyalábokféloldali károsodás miatt fellépő forgó mozgás elleni hatás Körülbelül 220 g súlyú hím patkányok dopaminerg harántcsíkolt nyalábjainak egyik oldalába 8 fig 6-hidroxi-dopamint adunk be 2 .ag/jd koncentrációjú injekciós oldat formájában (U. Uneerstedt, Acta Physiol. Scand. 82, suppl. 367, 69—93). Az így kezelt állatoknál a dopaminerg kontesztánsok, mint például az apomorfin, a szokásos módon alkalmazva a sérült oldallal ellentétes oldalra mutató forgó mozgást okoznak. A vizsgált vegyületet legalább 5 héttel a dopamin beadása után alkalmazzuk. Az állatokat automatizált rotaméterbe helyezzük, mely számlája az egyes állatok által bármelyik irányba megtett fordulatok számát. A következő eredményeket kapjuk: — a 7. és 10. példa termékei 2 mg/kg feletti dózisban ellenkező irányú forgást okoznak; — a 6. és 12. példa termékei 5 mg/kg feletti dózisban ellenkező irányú forgást okoznak; — a 11. példa terméke 10 mg/kg feletti dózisban ellenkező irányú forgást okoz; — a 17. és 28. példa termékei 4, illetve 5 mg/kg feletti dózisban ellenirányú forgást okoznak. Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásos dopaminerg stimulátorok. b) A 6 és 10. példák termékei hipotenzív aktivitásának vizsgálata A hipotenzív aktivitást Sprague Dowley S.P.E törzsbe tartozó, körülbelül 300 g testsúlyú, nembutállal (50 mg/kg intravénásán beadva) anesztetizált hím patkányokon vizsgáltuk. A vizsgálandó vegyületet intravénásán adjuk be a nyald verőérbe. A vizsgálandó vegyület alkalmazása előtt és után mérjük a verőéri artériás vérnyomást. A 6. és 10. példa termékei 1 mg/kg adagban alkalmazva hipotenzív aktivitást mutattak. c) A találmány szerinti vegyületek hatása egerek alacsony légnyomás következtében fellépő oxigénhiánya ellen 20—22 súlyú hím egereket, melyeket 5 órán át éheztettünk, 10-esével csoportokba osztunk. Az egereket lepecsételt edénybe helyezzük, melyben 90 Hgmm-re csökkentjük a légnyomást, és méljük túlélési időt. A vizsgálandó vegyületeket orálisan adjuk be 30 perccel a vizsgálat előtt. A kontroll állatok semmiféle kezelést nem kapnak. A következő adatok százalékban kifejezve mutatják a túlélési idő növekedését a kezelt állatoknál a kontrolihoz viszonyítva. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
