184785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol származékok előállítására
1 184 785 2 záadjuk 38 g l-metil-4-klór-lH-indol és 4,5 ml 1,2-dibróm-etán 115 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Miután néhány csepp metil-jodidot adtunk hozzá, az elegyet visszafolyatás közben forraljuk 6 óra hosszat, majd 45 °C-ra hűtjük és a kapott oldatot további kezelés nélkül 5 használjuk fel. b) 3- (l-Metil-lH-indol-4-il)-l- (fenil-metil)-3-piperidinol-hidroklorid előállítása Az a) részben leírt módon kapott oldatba belecsepegtetünk 50 g N-benzil-3-piperidon-hidrokloridból és 115 ml 10 tetrahidrofuránból készített N-benzil-3-piperidon oldatot, majd az elegyet visszafolyatás közben forraljuk 2 óra hosszat, hagyjuk lehűlni, 16 órát keverjük és jeges fürdőn lehűtjük. Ezután cseppenként hozzáadunk 200 ml telített ammónium-klorid oldatot, majd szűrjük, vízzel és etil- 15 -acetáttal mossuk, dekantáljuk, etil-acetáttal újra extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot éterrel felvesszük, 1 n sósavoldattal extraháljuk, meglúgosítjuk, újra extraháljuk etil-acetáttal és csökkentett nyomáson 20 szárazra pároljuk. 73,4 g nyersterméket kapunk, melyet szilícium-oxid oszlopon kromatografálva tisztítunk és ciklohexán:trietil-amin = 9:1 elegyével aluálunk. A terméket felvesszük metilén-kloriddal, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 60,5 g cím szerinti bázist 25 kapunk. A hidroklorid előállítása A példa b) részében leírt módon előállított terméket feloldjuk 300 ml etil-acetátban, cseppenként etil-acetátos 30 sósavoldatot adunk hozzá a 4-es pH eléréséig, az elegyet 16 órára lehűtjük, elválasztjuk, a szilárd részt etil-acetáttal mossuk és 50 °C-on csökkentett nyomáson szárítjuk. 59,6 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 250 °C. 35 c) 3-(l-Metil-lH-indol-4-il)-3-piperidinol-hidroklorid előállítása 50 g 3-(l-metil-lH-indol-4-il)-l-(fenil-metil)-3-piperidinolt 1500 ml metanolban hidrogénezünk 40 °C hőmérsékleten 15 g csontszénhordozós palládium katalizátor je- 40 lenlétében. Az elegyet ezután hagyjuk lehűlni, a katalizátort kiszűrjük és a maradékot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 37 g cím szerinti terméket kapunk, melynek Rf értéke szilícium-oxidon kromatografálva és kloroform:metanol:trietil-amin = 6:3:1 arányú elegyével 45 eluálva 0,3. d) l-Metil-4-(3-piperidil)-lH-indol-hidroklorid előállítása i) a bázis előállítása 400 ml ammóniához —40 °C-on hozzáadunk 5,14 g 50 3-(l-metil-lH-indol-4-il)-3-piperidinolt, 80 ml tetrahidrofuránt és 40 ml vízmentes etanolt. Ezután az elegyhez 2,8 g lítiumot adunk kis részletekben, egy óra harminc perc alatt. Az ammóniát hagyjuk elpárologni szobahőmérsékleten, majd a maradékot felvesszük 400 ml vízzel. 55 Az elegyet 10% metanolt tartalmazó kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk és szárítjuk, majd szűrjük és lehajtjuk az oldószert. A kapott terméket minden kezelés nélkül használjuk fel. ii) A hidroklorid előállítása 60 A példa d) részének i) pontjában kapott terméket feloldjuk etanolban, majd telített etanolos sósavoldatot adunk míg pH-ja el nem éri a 4-et, majd szűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk. A kapott terméket etanolból átkristályosítva 3,0 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 270 °C. Elemanalízis a Ci„Hi9C1N2 összegképlet alapján (molsúly 250,775): C (%) H (%) Cl (%) N (%) számított: 67,05 7,64 14,14 11,17 talált: 67,2 7,6 14,1 11,1 A kiindulási anyagként használt 4-klór-l-metil-lH- indolt a következőképpen állíthatjuk elő: 60 g 4-klór-lH-indol, 400 ml benzol, 200 ml 50%-os nátrium-hidroxid oldat, 68 g N-tetrabutil-ammónium-hidrogénszulfát és 68 ml metil-jodid elegyét 40 °C hőmérsékletre hevítjük keverés közben 4 óra hosszat, lehűtjük, dekantáljuk, a vizes fázist újra extraháljuk etilacetáttal, az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és szilícium-oxidon kromatográfiásan tisztítjuk, cildohexán: benzol = 8:2 elegyével eluálva. 63,85 g cím szerinti terméket kapunk. 29. példa ]-Metil-4-(l-propi!-3-piperidinil)-lH-indol oxalátjának előállítása 5 g. az előző példában leírt módon előállított terméket feloldunk 50 ml dimetil-formamidban és közömbös atmoszférában keverjük, majd hozzáadunk 6,3 g nátrium-karbonátot és 2,05 ml propil-jodidot. Az elegyet 16 órát keverjük, 250 ml vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és kromatográfiásan tisztítjuk szilícium-oxidon ciklohexán:kloroform:trietil-amin = 6:3:1 arányú elegyével eluálva. 4,9 g cím szerinti bázist kapunk. Az oxalát előállítása 4,8 g leírt módon kapott terméket melegítés közben feloldunk 15 ml etanolban, hozzáadjuk 2,36 g oxálsav 10 ml etanollal készített oldatát, majd az elegyet állni hagyjuk, megindítjuk a kristályosodást, 16 órát hideg helyen tartjuk, elválasztjuk, a szilárd részt etanollal mossuk, 50 °C-on csökkentett nyomáson szárítjuk és metanolból átkristályosítjuk. 5,68 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 167 °C. Elemanalízis a C,9Hi6Ni04 összegképlet alapján (molsúly 346,427): C(%) H (%) N (%) számított: 65,87 7,57 8,09 talált: 66,2 7,6 8,1 30. példa 4-(]-Etil-3-piperidil)-lH-indol semleges fumarátjának előállítására a) 4-Klór-l-(fenil-metil)-lH-indol előállítása 16,9 g 4-Klór-lH-indol, 170 ml benzol, 85 ml 50 %-os nátrium-hidroxid oldat, 1,89 g n-tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát és 16,6 ml benzil-klorid elegyét intenzív keverés közben 60 °C hőmérsékleten tartjuk 4 óra hosszat. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, dekantáljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lehajtjuk. 30,2 g terméket kapunk, melyet szilí-9
