184785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol származékok előállítására
1 2 184 785 oxálsav 30 ml izopropanollal készített oldatát. A kapott csapadékot forrón újra feloldjuk, megindítjuk a kristályosodást, majd 16 óra jeges hűtés után elválasztjuk a folyékony fázist, izopropanollal mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk, 7,5 g terméket kapunk; olvadáspont 163 °C. 22. példa l-Metil-4-(l-metil-3-hidroxi-piperid-3-il)-lH-indol előállítása 16,5 g 3-(l-metil-lH-indol-4-il)-3-piperidinol-hidrokloridot feloldunk 20 térfogatrész vízben, jéggel hűtjük és nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot feloldjuk 150 ml metanolban, az oldatot 10 °C hőmérsékletűre hűtjük, hozzáadunk 7 ml 40%-os formaiint, majd 15 perc múlva 5 °C hőmérsékletűre hűtjük és apránként hozzáadunk 5 g nátrium-bór-hidridet. Egy óra keverés után az elegyet vízzel hígítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 15 g 80 °C olvadáspontú nyersterméket kapunk, melyet szilícium-oxidon kromatografálva tisztítunk és ciklohexán:trietil-amin = 9:1 arányú elegyével eluálunk. A tisztított termék olvadáspontja 90 °C. 23. példa l-Metil-4-(l-metil-l ,2,5,6-tetrahidropirid-3-il)-lH-indol oxalátjának előállítása a) l-Metil-4-(l-metil-l,2,5,6-tetrahidmpirid-3-il)-lH-indol előállítása 15 g l-metil-3-(l-metil-lH-indol-4-il)-3-piperidinol 500 ml IN sósavval készített oldatát visszafolyatás közben forraljuk 3 órát, szobahőmérsékletre hűtjük, jeges fürdőn hűtjük és nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk. Ezután etil-acetáttal extraháljuk, sós vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra desztilláljuk. 13 g terméket kapunk, melyet szilícium-oxidon kromatografálva tisztítunk és ciklo-hexán:kloroform:trietil-amin = 6:3:1 arányú elegyével eluálunk. 8,7 g terméket kapunk. b) Az oxalát előállítása A példa a) részében leírt módon előállított 8,7 g terméket feloldjuk 87 ml izopropanolban, hozzáadjuk 2.4 g oxálsav 48 ml izopropanollal készített oldatát, majd a kristályosodás megindítása után 16 órát jéggel hűtjük, elválasztjuk a folyékony fázist, a maradékot izopropanollal mossuk és csökkentett nyomáson 50 °C-on szárítjuk. 4.3 g 173 °C olvadáspontú terméket kapunk. 24. példa 4-P-(Ciklopropil-metil)-3-hidroxi-piperid-3-il]-lH-indol előállítása 250 ml dimetil-formamidhoz 14 g 3-(lH-indol-4-il)-3- -piperidinol-hidrokloridot, 17,8 g nátrium-karbonátot és 6.4 g klór-metil-ciklopropánt adunk; az elegyet közömbös atmoszférában keverjük 70 °C-on 8 órát, majd szobahőmérsékleten 15 órát, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfít felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert 50 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson lehajtjuk. 13,6 g nyersterméket kapunk, melyet szilícium-oxidon kromatografálva tisztítunk és ciklohexán:kloroform:trietil-amin = 6:3:1 arányú elegyével eluálunk. A kapott 10 g termék Rf értéke 0,15. 25. példa 4-P-(Ciklopropil-metil)-I,2,5,6-tetrahidropirid-3-il]-lH-indol-foszfát előállítása a) 4-/7- (Ciklopropil-metil)-l,2,5,6-tetrahidropirid-3- -il]-lH-indol előállítása 10g l-(ciklopropil-metil)-3-(lH-indol-4-il)-3-piperidinol 300 ml IN sósavval készített oldatát visszafolyatás közben forraljuk 6 órát. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 300 ml vizet adunk hozzá, etil-acetáttal extraháljuk, sós vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson lehajtjuk az oldószert. 9,1 g terméket kapunk, melyet szilícium-oxidon kromatografálunk és kloroform:metanol = 95:5 arányú elegyével eluálunk. 5,4 g terméket kapunk, melynek Rf értéke 0,10. b) A fosrfát előállítása 4,9 g, a példa a) részében leírt módon előállított terméket feloldunk 300 ml izopropanolban, majd az oldatot 10%-os izopropanolos foszforsavoldattal megsavanyítjuk. Ezután az elegyet szűrjük, a szilárd részt izopropanollal mossuk, csökkentett nyomáson 50 °C-on szárítjuk, és először etanol és metanol elegyéből, majd vízből átkristályosítjuk. 4,5 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 230 °C. 26 példa 4-P-(2-Propenil)-3-hidroxi-piperid-3-il]-lH-indol 350 ml dimetil-formamidhoz 18 g 3-(lH-indol-4-i!)-3- -piperidinol-hidrokloridot, 22,9 g nátrium-karbonátot és 7,6 g allil-bromidot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten inert atmoszférában keverjük 2 óra hosszat. Az elegyet felvesszük 1 liter vízzel és 500 ml etil-acetáttal, dekantáljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószereket csökkentett nyomáson lehajtjuk. 17 g nyersterméket kapunk, melyet szilícium-oxidon kromatografálva tisztítunk és ciklohexán:kloroform:trietil-amin = 6:3:1 arányú elegyével eluálunk. A 14 g tisztított termék Rf értéke 0,15. 27 példa 4-P-(2-Propenil)-l,2,5,6-tetrahidropirid-3-il]-lH-indol semleges oxalátjának előállítása a) 4-P-(2-Propenil)-l,2,5,6-tetmhidropirid-3-il]-lH-indol előállítása 14 g l-(2-propenil)-3-(lH-indol-4-il)-3-piperidinol 400 ml IN sósavval készített oldatát visszafolyatás közben forraljuk 4 órát. Az elegyet lehűtjük, nátrium-hid-roxid oldattal megsavanyítjuk és kálium-karbonátot adunk hozzá, majd etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 12,7 g terméket kapunk, melyet szilícium-oxidon kromatografalunk és kloroform:aceton = 9:1 arányú elegyével eluálunk. 6,85 g terméket kapunk, melynek Rf értéke 0,15. b) A semleges oxalát előállítása 6,8 g az a) részben leírt módon előállított terméket visszafolyatás közben feloldunk 400 ml izopropanolban. Az oldathoz 3,6 g oxálsav-dihidrátot adunk és még 15 percig forraljuk visszafolyatás közben. Ezután jéggel hűtjük, szűrjük és a szilárd anyagot szárítjuk. 6,4 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 225 °C. 28. példa l-Metil-4- (3-piperidil)-lH-indol-hidroklorid előállítása a) A magnézium-származék előállítása 12 g magnéziumot adunk 155 ml tetrahidrofuránhoz, az elegyet visszafolyatás közben forraljuk, majd lassan hoz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
