184785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol származékok előállítására
1 2 b) A semleges fumarát előállítása '8. példa A 3,9 g, az a) részben leírt módon előállított terméket J-Metil-4-(3-hidroxi-piperid-3-il)-lH-indol feloldjuk 200 ml izopropanolban, majd az oldathoz lg 50 g 3-(l-metil-lH-indol-4-il)-l-(fenil-metil)-3-piperifumársavat adunk. Az elegyet refluxhőmérsékleten tart- dinol-hidrokloridot 1,5 1 metanolban hidrogénezünk 15 g 184 785 juk 10 percig, majd körülbelül 100 ml-re sűrítjük be, ek- g kor a kristályosodás megindul. A kristályokat elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 3,5 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 185 °C. 17. példa 1 g l-Metil-4-[l-(fenil-metil)-3-hidroxi-piperid-3-il]-lH-indol-hidroklorid előállítása a) A magnézium-származék előállítása 12 g magnéziumot adunk 155 ml tetrahidrofűránhoz és az elegyet refluxhőmérsékletre hevítjük, majd néhány 15 csepp metil-jodidot csepegtetünk bele, ezután lassan hozzáadjuk 38 g l-metil-4-klór-lH-indol és 4,5 ml 1,2-bróm-etán 115 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét. A reakcióelegyet 6 órát forraljuk visszafolyatás közben, majd 45 °C-ra hűtjük, és a kapott oldatot minden további 20 kezelés nélkül használjuk fel. b) 3-[l-metil-lH-indol-4-il]-l- (fenil-metil)-3-piperidinol előállítása Az a) részben leírt módon kapott oldathoz cseppenként hozzáadjuk 50 g l-benzil-3-piperidon-hidroklorid 115 ml 25 tetrahidrofuránnal készített oldatát, és a kapott elegyet 2 órát forraljuk visszafolyatás közben. Ezután az oldatot hagyjuk lehűlni, 16 órát keverjük, jeges fürdővel lehűtjük, cseppenként hozzáadunk 200 ml telített ammónium-klorid oldatot, majd szűrjük, vízzel és etil-acetáttal 30 mossuk, dekantáljuk, ismét extraháljuk etil-acetáttal, sós vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot éterrel felvesszük IN sósavval extraháljuk, meglúgosítjuk, ismét extraháljuk etil-acetáttal és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 73,4 g nyerster- 35 méket kapunk, melyet szilícium-oxid oszlopon kromatografálva tisztítunk eluálószerként ciklohexán:trietil-amin = 9:1 arányú elegyét alkalmazva. A terméket felvesszük metilén-kloriddal, szűrjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk; 60,5 g bázist kapunk. 40 A kapott terméket feloldjuk 300 ml etil-acetátban, cseppenként etil-acetátos sósavoldatot adunk hozzá, míg pH-ja 4 lesz, jéggel hütjük 16 óra hosszat, a folyadékot elválasztjuk, a maradékot etil-acetáttal mossuk, csökkentett nyomáson 50 °C-on szárítjuk. 59,6 g hidrokloridsót 45 kapunk, melynek olvadáspontja 250 °C. Analíziseredmények a C2 iH25C1N20 összegképlet alapján: C (96) H (%) N (%) Cl (%) számított 70,67 7,06 7,85 9,93 talált: 70,4 6,9 7,9 10,1 A 4-klór-l-metil-indol kiindulási anyag a következőképpen állítható elő: 03 60 g 4-klór-lH-indol, 400 ml benzol, 200 ml 50 %-os nátrium-hidroxid oldat, 68 g N-tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfat és 68 ml metil-jodid elegyét keverés közben 40 °C hőmérsékleten tartjuk 4 óra hosszat; ez- gg után az elegyet lehűtjük és dekantáljuk, a vizes fázist etil-acetáttal reagáltatjuk, az egyesített szerves fázisokat sós vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és kromatográfiásan tisztítjuk szilíciumoxidon, ciklohexán:benzol = 8:2 ele- gg gyével eluálva. 63,85 g anyagot kapunk. aktívszénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében. Az elegyet hagyjuk lehűlni, kiszűrjük a katalizátort és a maradékot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 37 g anyagot kapunk, melyet szilícium-oxidon kromatografálvaés kloroform:metanol:trietil-amin = 6:3:1 arányú elegyével eluálva az Rf érték 0,3. '9. példa !-Metil-4-(l, 2,5,6-tetrahidropirid-3-il)-lH-indol semleges oxalátjának előállítása a) l-Metil-4-(l,2,5,6-tetrahidropirid-3-il)-lH-indol előállítása 12 g 3-(l-metil-lH-indol-4-il)-3-piperidinol-hidrokloridot 360 ml IN sósavoldatban visszafolyatás közben forrnunk 4 óra hosszat. Az elegyet jeges fürdőn lehűtjük, rátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, sós vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket szilícium-oxidon kromatografáljuk és kloroförm:aceton:trietil-amin = 6:3:1 arányú elegyével eluáljuk; 6 g terméket kapunk. b) A semleges oxalát előállítása 6 g, a példa a) részében leírt módon előállított terméket feloldunk 60 ml izopropanolban, majd hozzáadjuk 1,75 g oxálsav 35 ml izopropanollal készített oldatát. Az elegyet jéggel lehűtjük, elválasztjuk a szilárd és a folyékony fázist, a szilárd részt izopropanollal mossuk, 50 °C-on csökkentett nyomáson szárítjuk és metanolból átkristályosítjuk. 5,4 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 230 °C. 20. példa l-Metil-4- (l-propil-3-hidroxi-piperid-3-il)-lH-indol előállítása 12 g 3-(l-metil-lH-indol-4-il)-hidrokloridot feloldunk 240 ml dimetil-formamidban, hozzáadunk 14,5 g nátrium-karbonátot és 6 ml propil-jodidot. Az elegyet 20 órát keverjük, vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, sós vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 11 g nyersterméket szilícium-oxidon kromatografálva tisztítjuk, és ciklohexán:trietil-amin = 9:1 arányú elegyével eluáljuk. A kapott 8,2 g termék Rf értéke 0,2. 21. példa l-Metil-4-(l-propil-l,2,5,&tetrahidropirid-3-il)-lH-indol oxalátjának előállítása a) l-Metil-4-(l-propil-l,2,5,6-tetrahidroprid-3-il)-lH-indol előállítása 8.2 g 3-(l-metil-lH-indol-4-il)-l-propil-3-piperidinol 250 ml IN sósavval készített oldatát visszafolyatás közben forraljuk 4 óra hosszat. Az oldatot ezután jeges fürdőben lehűtjük, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, sós vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket szilícium-oxidon kromatografáljuk és ciklohexán:trietil-amin = 9:1 arányú elegyével eluáljuk. 6,2 g terméket kapunk, melynek Rf-értéke 0,2. b) Az oxalát előállítása 6.2 g, a példa a) részében leírt módon kapott terméket feloldjuk 62 ml izopropanolban, majd hozzáadjuk 3 g 7
