184785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol származékok előállítására
1 184 785 2 b) A semleges oxalát előállítása 3 g, az a) részben leírt módon előállított 4-(l,2,5,6- -tetrahidro-pirid-3-il)-lH-indolt feloldunk 30 ml izopropanolban és hozzáadunk 1,9 g oxálsav-dihidrátot. 3,8 g terméket kapunk, melyet átkristályosítunk metanolból; a kapott 3,3 g tiszta anyag olvadáspontja 230 °C. 12. példa 4- (3-Metoxi-piperid-3-il)-IH-indol-oxalát előállítása a) 4-(3-Metoxi-piperid-3-il)-lH-indol előállítása 20 ml metanol és 10 ml telített metanolos sósavoldat elegyében feloldunk 1,5 g 3-(lH-indol-4-il)-3-piperidinol-hidrokloridot. A kapott oldatot 20—25 °C hőmérsékleten tartjuk 7 óra hosszat, majd vízbe öntjük és nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kapott csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott 900 mg anyagot etil-acetétból átkristályosítva tisztítjuk, így a cím szerinti terméket kapjuk, melynek olvadáspontja 212 °C. b) Az oxalát előállítása 2,55 g, az a) részben leírt módon előállított terméket feloldunk 200 ml izopropanolban 40—50 °C-on, majd hozzáadunk 1,4 g oxálsav-dihidrátot. A kapott terméket újra feloldjuk metanol hozzáadásával, majd az oldatot besűrítjük 100 ml-re, jéggel hűtjük, szűrjük, szárítjuk; 2,7 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 218 °C. 13. példa l-(Fenil-metil)-4-(l,2,5,6-tetruhidropirid-3-il)-lH-indol-hidroklorid előállítása a) 3-P-(Fenil-metil)-lH-indol-4-il]-3-piperidinol előállítása 14.4 g l-(fenil-metil)-3-[l-(fenil-metil)-lH-indoI-4-il]-3-piperidinol-hidrokloridot, melyet az 1. példában leírt módon állítottunk elő, 600 ml metanolban hidrogénezzük 4,3 g 10%-nátriumot tartalmazó aktívszenes katalizátor jelenlétében. A reakció után hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre hűlni, kiszűrjük a katalizátort, a maradékot metanollal mossuk és az oldószereket csökkentett nyomáson 40 °C-on lepároljuk. 10,65 g terméket kapunk; Rf = 0,35 (szilícium-oxidon, kloroform:metanol:trietilamin = 7:2:1 arányú elegyével eluálva). b) 7- (Fenil-metil)-4- (l,2,5,6-tetrahidropirid-3-il)-lH- indol előállítása 10.4 g 3-[l-(fenil-metil)-lH-indol-4-il]-3-piperidinolt feloldunk 500 ml IN sósavoldatban, és az oldatot visszafolyatás közben forraljuk 2 óra hosszat, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk, nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, etil-acetáttal extraháljuk és bepároljuk. 7 g anyagot kapunk, melyet szilícium-oxidon kromatografálunk és ciklohexán:kloroform:trietil-amin = 6:3:1 arányú elegyével eluálunk. 4,7 g terméket kapunk, barna olaj alakjában. c) A hidroklorid előállítása 4,7 g, a b) részben leírt módon előállított terméket feloldunk 200 ml etil-acetátban, majd 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten telített etil-acetátos sósavoldatot adunk hozzá. Az elegyet ezután szűrjük, etil-acetáttal mossuk és csökkentett nyomáson 40 °C-on szárítjuk; 4,7 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja izopropanolból való átkristályosítás után 168 °C. 14. példa l-(Fenil-metil)-4-P-(fenil-metil)-l,2,5,6-tetrahidropirid-3-il]-lH-indol-oxalát előállítása a) l-(Fenil-metil)-4-P-(fenil-metil)-l ,2,5,6-tetrahidropirid-3-il]-lH-indol előállítása Összekeverünk 53 g l-(fenil-metil)-3-[l-(fenil-metil)-lH-indol-4-il]-3-piperidinolt, melyet az 1. példában leírt módon állítottunk elő, és 2000 ml IN sósavoldatot. Az elegyet visszafolyatás közben forraljuk 7 órán keresztül, majd egy éjszakát állni hagyjuk szobahőmérsékleten, vízzel hígítjuk, nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk, miután kálium-karbonáttal kisóztuk. A terméket vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és az oldószereket lepároljuk. 55 g kívánt nyersterméket kapunk, melyet kromatográfiásan tisztítunk szilícium-oxidon és kloroform :aceton = 9:1 arányú elegyével eluálunk. 31 g tisztított terméket kapunk, barna olaj formájában. b) Az oxalát előállítása 3,6 g, az a) részben leírt módon kapott terméket feloldunk 200 ml etanolban 40 °C-on, majd a kapott oldathoz 1,2 g oxálsav-dihidrátot adunk. Az elegyet forrón szűrjük, körülbelül 100 ml térfogatra bepároljuk, jéggel hűtjük, a kapott kristályokat mossuk és szárítjuk. 3,8 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 154 °C. 15. példa 4-P-(fenil-metil)-piperid-3-il]-lH-indol semleges szukcinátjának előállítása a) 4-P-(fenil-metil)-piperid-3-il]-lH-indol előállítása 33,5 g, a 15. példában leírt módon kapott 1-fenilmetil-4-[l-(fenil-metil)-l, 2,5,6- tetrahidropirid-3-il]-lH- indolt feloldunk 300 ml tetrahidrofuránban és 500 ml ammóniában és az oldatot —50 °C hőmérsékleten két órát keverjük. Ezután —40 °C hőmérsékleten hozzáadunk 8,5 g nátriumot, ammónium-kloridot adagolunk, az ammóniát hagyjuk elpárologni, majd a maradékot felvesszük vízzel és etil-acetáttal extraháljuk. 26,80 g terméket kapunk, melyet szilícium-oxidon kromatografálunk és ciklohexán:kloroform:trietil-amin = 6:3:1 arányú elegyével eluálunk. 22,3 g terméket kapunk olaj formájában. b) A semleges szukcinát előállítása 4 g, az a) részben leírt módon előállított terméket feloldunk 300 ml izopropanolban visszafolyatás közben forralva. Az oldathoz 1,6 g borostyánkősavat adunk, a képződött csapadékot újra feloldjuk 200 ml izopropanol és 200 ml metanol hozzáadásával, az elegyet forrón szűrjük és körülbelül 200 ml-re bepároljuk. Jéggel hűtjük, szűrjük, a csapadékot mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. 4 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 210 °C. 16. példa 4-(l-propil-piperid-3-il)-lH-indol semleges fiimarátjának előállítása a) 4-(l-propil-piperid-3-il)-lH-indol előállítása 70 ml dimetil-formamidba először 3,5 g, a 11. példában leírt módon előállított 4-(piperid-3-il)-lH-indolt, majd 3,8 g nátrium-karbonátot és 2,2 ml propil-jodidot teszünk. 5 óra keverés után vizet adunk az elegyhez, majd etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és lehajtjuk az oldószert. 4,1 g nyersterméket kapunk, melyet kromatográfiásan tisztítunk szilícium-oxidon, ciklohexán:kloroform :trietil-amin = 6:3:1 arányú elegyével. 3,9 g anyagot kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
