184785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol származékok előállítására
1 184 78? 2 b) Az oxalát előállítása 2,4 g, az a) részben leírt módon előállított terméket visszafolyatás közben forralva feloldunk 200 ml izopropanolban, majd hozzáadunk 630 mg oxálsav-dihidrátot. A kapott csapadékot metanol hozzáadásával feloldjuk. Az elegyet körülbelül 100 ml térfogatra pároljuk be, majd jéggel hűtjük és szűrjük; 2,6 g kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 232 °C. Z példa 4-(l-Propil-l,2,5,6-tetrahidropirid-3-il)-lH-indol-fumarát előállítása a) 3-(lH-indol-4-il)-l-propil-3-piperidinol előállítása Egy 6 g 3-(lH-indol-4-il)-3-piperidinol-hidrokloridot, 120 ml dimetil-formamidot, 7,5 nátrium-karbonátot és 2,8 ml propil-jodidot tartalmazó szuszpenziót szobahőmérsékleten keverünk 4 óra hosszat. Az elegyet felveszszük vízzel és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után 5,5 g terméket kapunk, melyet kromatográfiásan tisztítunk szilícium-oxidon, ciklohexán: kloroform :trietil-amin = 6:3:1 arányú elegyével eluálva. 4,85 g kívánt terméket kapunk, melyet minden további átalakítás nélkül használunk fel a következő lépésben. b) 4-(l-Propil-l,2,5,6-tetrahidropirid-3-il)-lH-indol-fumarát előállítása i) A bázis előállítása 150 ml IN sósavoldathoz 4,8 g 3-(lH-indol-4-il)-l-propil-3-piperidinolt adunk. A kapott elegyet refluxhőmérsékleten tartjuk 2 óra hosszat, majd szobahőmérsékletre hűtjük, meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és eltávolítjuk az oldószert, így 4,3 g kívánt terméket kapunk, melyet kromatográfiáson tisztítunk szilícium-oxidon és ciklohexán:trietil-amin = 6:3:1 arányú elegyével eluáljuk. 2,9 g terméket kapunk. ii) A fumarát előállítása 2.7 g, az a) részben leírt módon kapott bázist feloldjuk 200 ml etanolban és hozzáadunk 1,3 g fumársavat. A sav feloldódik, majd a fumarát kikristályosodik. A szilárd és a folyékony részeket elválasztjuk és a kapott terméket etanolból átkristályosítjuk; 2,8 g 168 °C-on olvadó termeket kapunk. & példa 4-fl-(2-Fenil-etil)-l,2,5,6-tetrahidropirid-3-il]-lH-indol-fumarát előállítása a) A bázis előállítása 6,3 g 3-(lH-indol-4-il)-l-(2-fenil-etil)-3-piperidinolt adunk 150 ml IN sósavoldathoz. A kapott oldatot 2 és fél óra hosszat melegítjük, majd 20—25 °C-ra hűtjük, vízzel hígítjuk, nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. 6,2 g terméket kapunk, melyet szilícium-oxidon kromatografalunk és ciklohexán :kloroform:trietil-amin = 6:3:1 arányú elegyével eluálunk. 4,7 g kívánt terméket kapunk. b) A fumarát előállítása 4.7 g, az a) részben leírt módon előállított terméket feloldunk 100 ml forró izopropanolban és hozzáadunk 1,8 g fumársavat. A kikristályosodó terméket újra feloldjuk refluxhőmérsékleten további 200 ml izopropanol hozzáadásával. Ezt követően az oldatot besűrítjük 200 ml-re, jéggel hűtjük, a szilárd és a folyékony részeket elválasztjuk és a kapott 5,4 g terméket átkristályosítjuk 60% metanolt tartalmazó etil-acetátból. 3,9 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 205 °C. 9. példa 4-(l-Metil-piperid-3-il)-lH-indol semleges fumarátjának előállítása a) A bázis előállítása 200 ml ammóniához 40 ml tetrahidrofuránt, 20 ml vízmentes etanolt és 5 g 3-(lH-indol-4-il)-l-metil-3-piperidinolt adunk —40 °C-on tartva az elegyhez kis részletekben 2,6 g lítiumot adunk, majd fél órát keverjük ugyanezen a hőmérsékleten és a kapott reakcióelegyhez ammónium-kloridot adunk. Ezután az ammóniát hagyjuk elpárologni szobahőmérsékleten, majd a maradékot felvesszük vízzel és etil-acetáttal extraháljuk; 4,65 g terméket kapunk, melyet szilícium-oxidon kromatografá'unk és kloroform : metanol = 95:5 arányú elegyével eluálunk. 3 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 151 °C. b) A semleges fumarát előállítása 2,7 g, az a) részben leírt módon előállított terméket feladunk 100 ml izopropanolban és hozzáadunk 800 mg fumársavat. Az elegyet refluxhőmérsékletre hevítjük és metanol hozzáadásával feloldjuk a szilárd részeket. Az oldatot forrón szűrjük, a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk 40 °C hőmérsékleten; a maradékot jéggel hűtjük, szűrjük, izopropanollal mossuk és szárítjuk. 3 g cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 260 °C. '0. példa 4- (Piperid-3-il)-lH-indol-hidroklorid előállítása a) A bázis előállítása 100 ml ammóniához 1,2 g 3-(lH-indol-4-il)-3-piperidinol-hidrokloridot, 20 ml tetrahidrofuránt és 10 ml vízmentes etanolt adunk —40 °C-on. Ezután kis részletekben egy óra alatt 700 mg lítiumot adunk az elegyhez. Az ammóniát hagyjuk elpárologni szobahőmérsékleten és a maradékot felvesszük 100 ml vízzel, majd 10% metanolt tartalmazó kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Szűrés és az oldószerek eltávolítása után 950 mg terméket kapunk, melyet szílicium-oxidon kromatografálunk és kloroform : metanol : trietil-amin = 7:2:1 arányú elegyével eluálunk. 665 mg kívánt terméket lapunk, melynek olvadáspontja 245 °C. b) A hidroklorid előállítása 2,3 g az a) részben leírt módon előállított 4-(piperid-3-il)-lH-indolt feloldunk 50 ml etil-acetátban, majd telített etil-acetátos sósavoldatot adunk hozzá, szűrjük, etil-acetáttal mossuk, szárítjuk és átkristályosítjuk 20% metanolt tartalmazó acetonitrilből; 2,2 g kívánt terméket lapunk. 11. példa 4-(l,2,5,6-Tetrahidropirid-3-il)-lH-indol semleges oxalátjának előállítása a) A bázis előállítása 7,6 g 3-(lH-indol-4-il)-3-piperidinolt 300 ml IN sósavcldatban refluxhőmérsékleten tartunk 1 óra hosszat. Ezután az elegyet 20—25 °C-ra hűtjük, ammóniát adunk hozzá, 20% metanolt tartalmazó kloroformmal extraháljuk; 7 g terméket kapunk, melyet szilícium-oxidon kromatografalunk és kloroform:aceton:trietil-amin = 6:3:1 arányú elegyével eluáljuk. 3,4 g terméket kapunk, melyet a betonnal és éterrel triturálunk, éterrel mosunk és szárítunk. 3 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 156 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
