184785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol származékok előállítására
1 2 184 785 ii) l-(Fentil-metil)-3-[l-(fenil-metil)-lH-indol-4-il]-3- -piperidinol-hidroklorid előállítása Az i) pont alatt leírt módon kapott oldathoz 128 g N -benzil-3-piperidon 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk 35 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten. Az elegyet refluxhőmérsékleten tartjuk 2 óra hosszat, majd 20 °C-ra hűtjük és lassan hozzáadunk 1 liter telített vizes ammónium-klorid-oldatot. A kapott reakcióelegyet etil-acetátban felvesszük és szűrjük, dekantáljuk, majd ismét extraháljuk etil-acetáttal, azután vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószereket lepároljuk. 330 g terméket kapunk, melyet szilícium-oxidon kromatogra fölünk és ciklohexán: trietil-amin = 9:1 arányú elegyével eluálunk. Az így kapott 218,4 g anyagot feloldjuk etil-acetátban, és IN sósavval extraháljuk. A vizes fázist meglúgosítjuk ammóniával és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és 100 ml telített etil-acetátos sósavoldatot adunk hozzá. A hidrokloridot szűrjük, etil-acetáttal és éterrel mossuk és szárítjuk. 194 g kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 185 °C. 10% metanolt tartalmazó etil-acetátból átkristályosítva tiszta, 190 °C-on olvadó cím szerinti terméket kapunk. iii) A bázis felszabadítása A megfelelő bázist úgy szabadítjuk fel, hogy a kapott hidroklorid sót nátrium-hidroxiddal kezeljük, etil-acetáttal extraháljuk és az oldószert lepároljuk; a cím szerinti terméket kapjuk. 2. példa 4-[l-(Fenil-metil)-3-hidroxi-piperid-3-il]-lH-indol-hidroklorid előállítása a) A bázis előállítása 500 ml —40 °C-os ammóniába bevezetjük 14,8 g 1- -(fenil-metil)-3- [l-)fenil-metil)-lH-indol-4-il] -3-piperidinol 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A hőmérsékletet továbbra is —40 °C-on tartva részletekben 1,5 g nátriumot adunk az elegyhez. A reakció befejezésekor addig adunk ammónium-ldoridot az elegyhez, míg a korábban kialakult kék szín eltűnik. A maradékot felvesszük vízzel, dekantáljuk és etil-acetáttal extraháljuk, majd vízzel mossuk, szárítjuk és lepároljuk az oldószereket. 12 g terméket kapunk, melyet minden további átalakítás nélkül használunk fel a következő lépésben. b) A hidroklorid előállítása A példa a) részében leírt módon kapott terméket feloldjuk etil-acetátban, és telített etil-acetátos sósavoldatot adunk hozzá. Az elegyet szűrjük, a maradékot etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. 12,7 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 228—230 °C. 3. példa 4-{l- (Fenil-metil)-l, 2,5,&tetrahidropirid-3-il]-lH-indol-oxalát előállítása a) A bázis előállítása 8 g 3-(lH-indol-4-il)-l-(fenil-metil)-3- piperidinol-hidroklorid és 200 ml IN sósavoldat elegyét refluxhőmérsékletre hevítjük. A kapott oldatot 20—25 °C-ra hűtjük és vizes jégre öntjük, majd tömény ammóniát adunk hozzá, a szerves fázist etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A kapott 6,35 g terméket szilícium-oxidon kromatograféljuk és ciklohexán:trietilamin=9:l arányú elegyével eluáljuk, így 4 g kívánt terméket kapunk. b) Az oxalát előállítása 3,6 g az a) részben leírt módon előállított terméket feloldunk 200 ml izopropanolban és 1,5 g oxálsav-dihidrátot adunk hozzá. Az elegyet metanol hozzáadása után refluxhőmérsékletre hevítjük, majd a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, így csapadék válik ki. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, a szilárd anyagot elválasztjuk és szárítjuk. 4,2 g kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 202 °C. 4. példa 4-(3-Hidroxi-piperid-3-il)-lH-indol-hidroklorid előállítása a) A hidroklorid előállítása 12,7 g 3-(lH-indol-4-il)-l-(fenil-metil)-piperidinolt 500 ml metanolban oldunk és 3,6 g szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében 60 °C-on hidrogénezzük. Ezután az elegyet szűrjük, szárazra pároljuk és így 9 g terméket kapunk, melyet minden további átalakítás nélkül használunk fel a következő lépésben. b) A bázis előállítása Az a) részben leírt módon előállított termékből vizes oldatban, nátrium-hidroxid hozzáadásával szabadítjuk fel a megfelelő bázist, melyet etil-acetátos extrakcióval választunk el. 5. példa A 4-(l-Metil-3-hidroxi-piperid-3-il)-lH-indol semleges oxalátjának előállítása a) 3-(lH-Indol-4-il)-l-metil-3-piperidinol előállítása 13,3 g 3-(lH-indol-4-il)-3-piperidinolt feloldunk 120 ml etanolban, majd az oldathoz 0 és —5 °C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 5,8 g 40%-os vizes formaldehid oldatot. Az elegyet 15 percig keverjük, ezután 4,9 g 95%-os nátrium-bór-hidridet, majd ezt követően vizet adunk hozzá. A szerves fázist 20% metanolt tartalmazó kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószereket lepároljuk. 11,8 g nyersterméket kapunk, melyet benzolból átkristályosítva tisztítunk. A kapott 9 g tiszta cím szerinti termék olvadáspontja 145 °C. b) Az oxalát előállítása 4,5 g az a) részben leírt módon előállított terméket feloldunk 500 ml izopropanolban és a kapott oldathoz 1,2 g oxálsav-dihidrátot adunk. Ezt követően hozzáadunk 200 ml metanolt és az elegyet refluxhőmérsékletre hevítjük. A metanolt lepároljuk, a maradékot jéggel hűtjük, a folyékony és a szilárd fázist elválasztjuk és a kapott kristályokat szárítjuk. 4,95 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 250 °C 6 példa A 4-(l-metil-l,2,5,6-tetrahidropirid-3-il)-lH-indol semleges oxalátjának előállítása a) A bázis előállítása 4,8 g l-metil-3-(lH-indol-4-il)-3-piperidinol 150 ml IN sósavval készített oldatát refluxhőmérsékleten tartjuk 5 órát. Ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk, tömény ammóniát adunk hozzá és 10% metanolt tartalmazó kloroformmal extraháljuk. 4,4 g terméket kapunk, melyet szilícium-oxidon kromatografálunk és ciklohexán:kloroform:trietil-amin = 6:3:1 arányú elegyével eluáljuk. 2,8 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 175 °C. 5 10 ir> 20 25 30 3r. 40 45 50 55 60 4
