184785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol származékok előállítására
1 184 785 50 mg/kg 106% A 6. példa terméke 10 mg/kg 67% 2 mg/kg 30% A 7. példa terméke 25 mg/kg 108% 5 mg/kg 26% d) Vérlemezkék aggregációját gátló hatás vizsgálata A vérlemezkék aggregációját gátló hatást Born módszere szerint vizsgáljuk (J. Physiol. 168, 178 (1963), Mustard-féle aggregométer alkalmazásával. Kísérleti állatként hím New Zealand nyulakat használunk, melyek vérét szívpunkcióval kinyerjük. Miután az összegyűjtött vért lassan centrifugáljuk, vérlemezkékben gazdag plazmát kapunk, melyet 300 000 vérlemez/mm3 15 koncentrációra állítunk be. Aggregálószerként kollagént használunk 40 jig/ml koncentrációban, 5 percig 33 °C-on inkubálva. A vizsgálandó vegyületeket különböző koncentrációban adjuk hozzá a vérlemezkékben gazdag plazmához. 20 Mérjük a vérlemezkékben gazdag plazmát tartalmazó üvegcsövön áthaladó fénysugár transzmissziójának változását. Aggregátumok képződése esetén az átengedett fény mennyisége nagyobb és az optikai sűrűség csökken. Mindegyik vegyületre meghatározzuk kollagén által 25 kiváltott aggregációval szembeni inhibiciós hatást, különböző dózisokban. 1. táblázat Néhány találmány szerinti vegyület aggregációgátló hatása Vegyület Végső moláris koncentráció Aggregációcsökkentő hatás (%) A 13. példa terméke 10~3 100 IO-4 42 io-s 22 A 10. példa terméke IO'3 100 IO4 76 IO5 11 A 11. példa terméke IO3 100 IO"4 100 IO'5 24 e) Az akut toxicités vizsgálata Egereknek intraperitoniálisan beadva megállapítjuk egyes találmány szerinti vegyületek halálos dózisait. Azt a maximális dózist, mely még nem halálos, LDo-val jelöljük. A következő eredményeket kapjuk 55 a 6. példa terméke LD0 (mg/kg) 60 a 7. példa terméke 80 a 10 . példa terméke 80 6C all. példa terméke 60 a 13. példa terméke 60 a 12 . példa terméke 80 a 17. példa terméke 40 a 28. példa terméke 200 65 f) Patkányok sztereotip viselkedése a találmány szerinti vegyületek hatására A dopaminerg antagonisták, például az apomorfin, a szokásos módon alkalmazva patkányokban sztereotip viselkedést váltanak ki. A vizsgálandó vegyületet intraperitoniálisan adjuk be az 5—5 patkányból álló csoportoknak, melyekben az állatok súlya 160 ±15 g. Az állatokat azonnal az injekció után plexiüvegből készült 20x27x17 cm-es kalitkába helyezzük, melyekben faforgács van, és három órán keresztül minden harmincadik percben megfigyeljük a viselkedésüket. A sztereotip mozgások intenzitását 0-tól 6-ig terjedő skálán értékeljük a kövtkező kritériumok szerint: az állat elaludt (0), éber, de mozdulatlan (1), körbe forog a kalitkában (2), szaglászik (3), nyaldos (4), megérinti a forgácsokat a fogaival vagy rágcsál (5), harapdálja vagy erősen rágja a forgácsokat (6). [Psychopharmacology, 68, 15—23, (1980)]. A 29. példa terméke 50 mg/testsúlykilogramm dózisban sztereotip viselkedést váltott ki. g) A találmány szerinti vegyületek dexafetamin által kiváltott sztereotip viselkedést fokozó hatása A vizsgálatokat 5—5, 150—180 g súlyú nőstény patkányból álló csoportokon hajtottuk végre. Minden állatot külön-külön bélelt ketrecbe (29x25x17 cm) helyezünk, melyek néhány faforgácsdarabot tartalmaznak. Az állatoknak intraperitoniálisan beadjuk a vizsgálandó terméket, majd fél óra múlva intraperitoniális inejkció formájában 3 mg/testsúlykilogramm dexamfetamin-szulfátot. Az állatok viselkedését fél óránként figyeljük 5 órán keresztül és a Halliwell és munkatársai által javasolt skálával értékeljük [Brit. J. Pharmacol., 23, 330-350, (1964)]. Az állat elaludt (0), éber, de mozdulatlan (1), körbejár a ketrecben (2), szagolja a ketrec tetejét (3), nyaldossa a ketrec falait (4), fogaival megérinti a forgácsokat vagy a ketrec rácsait (5), harapdálja a forgácsokat vagy a ketrec rácsait (6). A 29., 31. és 32. példák termékei 3 mg/testsúlykilogramm dózisban, míg a 30. példa terméke 0,6 mg/testsúlykilogramm dózisban fokozza a sztereotip viselkedést kiváltó hatást. 2 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű indol — származékok — ahol a képletben R jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése hidrogénatom, Ÿ jelentése hidrogénatom, Z jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy Z jelenthet egy 4—7 szénatomos cikloalkil-alkil-csoportot, egy 3—6 szénatomos alkenilcsoportot, és — vagy ,,a” és ,,b” jelentése külön-külön hidrogénatom, — vagy ,,a” jelentése hidrogénatom, ,,b” jelentése hidroxicsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, — vagy ,,a” és ,,b” együtt egy szén-szén kötést jelent — valamint savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol a képletben X jelentése hidrogénatom és Hal jelentése halogénatom — egy alkilezőszerrel vagy aralkilezőszerrel re-12
