184771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-karbonsav származékok előállítására
1 184 771 2-3-il-csoport, amely 4-helyzetben, vagy 2-(alkoxi-karbonil)-l ,3,4-triazol-5-il-csoport, amely 1-helyzetben karbamoiloxi- vagy adloxi-csoporttal (amelynek acil-része adott esetben amino-csoporttal van szubsztituálva) szubsztituált 2-4 szénatomos ’ alkilcsoporttal van szubsztituálva — amelyek a megfelelő I általános képletű vegyidet funkcionálisan átalakított származékai — * ahol R° és R’jelentése az előbb megadottakkal azonos; és R jelentése valamilyen -®-alk’-OH általános képletű csoport az 5,6-dioxo4-(hidroxi-alkil)-l ,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il- vagy 2-(alkoxi-karbonil)-l-(hidroxi-alkil)-l ,3,4-triazol-5-il-csoportok közül — egy I’ általános képletű vegyületből — ahol R°, Rj, ®-alk’-OH és n jelentése az előbb megadottakkal azonos; és R2 jelentése hidrogénatom kivételével R2 jelentésével azonos — állítjuk elő észter vagy karbonát alkoholból történő előállítására ismert valamely olyan módszerrel, amely változatlanul hagyja a molekula fennmaradó részeit, majd adott esetben a kapott szulfoxidot redukáljuk, és a védőcsoportokat eltávolítjuk. Az észterezést —50 °C és a reakcióelegy forrási hőmérséklete közötti hémőrsékleten végezzük, főként a savanhidriddel (vagy más reakcióképes származékkal, például halogeniddel) való kondenzálással valamilyen inert szerves oldószerben, így valamilyen éterben (például tetrahidrofuránban), klórozott oldószerben (például diklór-metánban) vagy ilyen oldószerek elegy ében, t valamilyen nitrogéntartalmú bázis, például piridin, 4-(dimetil-amino)-piridin vagy valamilyen trialkil-amin (például trietil-amin) vagy valamilyen bázisos kondenzálószer (például nátrium-hidrogén-karbonát) jelenlétében, majd adott esetben a kapott S-oxidot redukáljuk, és a védőcsoportokat az előbbiekben leírt módszerek szerint eltávolítjuk. A karbamátot valamilyen olyan ismert módszerrel állítjuk elő, amely nem károsítja a molekula többi részét. Főként (klór-szulfonil)-izocianáttal vagy (triklór-acetil)-izocianáttal valamilyen inert szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy acetonitrilben, —80 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten végzett reakciót alkalmazunk, amelyet a védőcsoportok eltávolítása követ. Az I’ általános képletű vegyületeket az előbbiekben leírt egyik vagy másik élj árás változat szerint állíthatjuk elő. F) A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket — ahol R° és R jelentése az előbb megadottakkal azonos; g és R jelentése 5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin' -3-il-csoport, amely 4-helyzetben, vagy 2-(alkoxi-karbonil)-l ,3,4-triazol-5-il-csoport, amely 1-helyzetben (alkil-szulfonil)-amino-, adl-amino-csoporttal (amelynek acil-része adott esetben amino-csoporttal van szubsztituálva), (alkoxi-karbonil)-amino-, alkil-ureido-csoporttal szubsztituált 24 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva; vagy acil-amino-alkil-csoporttal szubsztituált 1,3,4-tiadiazol-5-il-csoport, vagy 1-helyzetben adl-aminoszubsztituált 24 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 5-tetrazolil-csoport — ahol R°, Rj, R2 és n jelentése az előbb megadottakkal-triazin-3-il-csoport, amely 4-helyzetben, vagy 2- -(alkoxi-karbonil)-l ,3,4-triazol-5 -il-csoport, amely 1-helyzetben amino-alkilcsoporttal van szubsztituálva, amelyben az alkil-rész 24 szénatomot tartalmaz; vagy amino-alkil-csoporttal szubsztituált 1,3,4-tiadiazol-5-il-csoport, vagy amino-alkil-csoporttal szubsztituált 1,3,4-oxadiazol-5-il-csoport, vagy 1-helyzetben amino-alkil-csoporttal szubsztituált tetrazol-5-il-csoport, amelyben az alkil-rész 24 szénatomot tartalmaz — állítjuk elő amid, szulfamid, karbamát vagy karbamid előállítására ismert valamely olyan módszerrel, amely a molekula többi részét érintetlenül hagyja, majd adott esetben a szulfoxidot redukáljuk, és eltávolítjuk a védőcsoportokat. Magától értetődik, hogy olyan termékeket, amelyek szulfonil-csoportot tartalmaznak, előnyösen olyan I” általános képletű vegyületekből állítunk elő, amelyek képletében n jelentése 0. Továbbá, ha olyan terméket kívánunk előállítani, amelyben az R csoport amino- vagy hidroxil-csoportot tartalmaz, akkor ezeket a csoportokat a reakciópartnerekben védeni kell. Ugyanúgy, ha R° jelentése hidrogénatom, akkor az oximot védeni kell. Ha olyan I általános képletű vegyületet akarunk előállítani, amelyben az R csoport alkil-szulfonil-amino-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan adl-amino-, alkoxi-karbonil-amino- vagy dialkil-ureido-szubsztituenst tartalmaz, akkor a reakdót előnyösen a VIII általános képletű 7-amino-cefalosporin-származéknak a megfelelőklór-szulfonil-származékkal, sav-kloriddal, klór-formiáttal illetve dialkil-karbamoil-kloriddal való reagáltatásával hajtjuk végre az előbb a VII általános képletű sav-klorid reakciójára leírtak szerint. Ha olyan I általános képletű vegyületet akarunk előállítani, amelyben az R csoport, alkil-szulfonil-aminovagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan acil-amino-szubsztituenst tartalmaz, akkor a reakdót a megfelelő savanhidrid alkalmazásával végezhetjük a VII általános képletű vegyület anhidrid formájában történő reagáltatására előbb leírt körülmények között. Ha olyan I általános képletű terméket kívánunk előállítani, amelyben R szubsztituált vágj' szubsztituálatlan acil-amino cső portot tartalmaz, akkor a reakdót a megfelelő savval az előbb a VII általános képletű sav használatára leírt körülmények között végezzük. Ha olyan I általános képletű terméket akarunk előállítani, amelyben R alkil-ureido-csoportot tartalmaz, akkor egy alkálifém-izodanáttal illetve alkil-izodanáttal reagáltatjuk a megfelelő I” általános képletű vegyületet valamilyen vizes-szerves vagy szerves közegben (például tetrahidrofuránban) -20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten. A redukdót és a védőcsoportok eltávolítását az előbbiekben leírt körülmények között végezzük. G) A találmány szerint az olyan I általános képletű vegyületeket — ahol R° és R’ jelentése az előbb megadottakkal azonos; és Rjelentése 5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-csoport, amely 4-helyzetben, vagy 2-(alkoxi-karbonil)-l,3,4-triazol-5-il-csoport, amely 1-helyzetben tiazolidin-2-il-alkil-csoporttal, vagy hidroxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
