184771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-karbonsav származékok előállítására
1 184 771 2 ahol Xj, Yi és Z: jelentése alkil- vagy fenil-csoport, vagy közülük kettő gyűrűt képez a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak — jelenlétében hajtjuk végre. Például diizopropil-etil-amint vagy dietil-fenil-amint használunk. Ha a X általános képletű tiol valamilyen alkálifém sóját vagy alkáliföldfém sóját használjuk, akkor nem szükséges a reakciót a fent megadott valamely szerves bázis jelenlétében végezni. A reakciót előnyösen valamilyen szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy acetonitrilben vagy az említett oldószerek elegyében végezzük. Lehet a reakciót valamilyen alkálifém-hidrogén-karbonát jelenlétében is végezni valamely előbb említett oldószerben, adott esetben viz jelenlétében. A reakciót -20 °C és a reakdóelegy visszaforralási hőmérséklete közötti hőmérséklettartományban végezzük, a választott hőmérséklet az alkalmazott tioltól függően változik. Ugyanígy, az alkalmazott tioltól függően a reakcióidő is 5 perctől 48 óráig változhat. A reakciót adott esetben nitrogéngáz alatt hajtjuk végre. Előnyös olyan XI általános képletű biciklookt-3-ént használni, amelyben Rí jelentése hidrogénatomtól eltérő. Az oxid redukcióját és a védőcsoportok eltávolítását a fentebb elírt módszerek szerint végezzük. C) A találmány szerint az I általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy egy XIV általános képletű tiol-észtert — ahol R° és R2 jelentése az előbb megadottakkal azonos, és R jelentése az előbb megadottal azonos [magától értetődik, hogy ha amino- vagy alkil-amino-szubsztituenst tartalmaz, azt védjük, és ha hidroxil- vagy karboxil-szubsztituenst is tartalmaz, az lehet szabad vagy védett, és ha formil- vagy adl-alkil-szubsztituenst tartalmaz, azt acetálként védjük] — reagáltatunk egy XV általános képletű 7-amino-cefalosporin-származékkal — ahol Rj, R3 és n jelentése az előbb megadottakkal azonos; és amely megfelel a XI általános képletű vegyületnél megadott sztereokémiái viszonyoknak - majd (ha n jelentése l)'a kapott szulfoxidot redukáljuk, és szükség esetén a védőcsoportokat eltávolítjuk. Hasonlóképpen, mint az A) eljárásnál, itt is magától értetődik, hogy a syn- vagy anti-formában vagy ezek elegyeként alkalmazott tiol-észterek az I általános képletű vegyületek megfelelő syn- vagy anti-formában lévő izomereit vagy ezek keverékét eredményezik. Magától értetődő az is, hogy az olyan R csoportokat, amelyek az adott reakdó során szintén reakdóképes csoportokat tartalmaznak, előzetesen védjük. Ugyanez érvényes az oximra is, ha R° jelentése hidrogénatom. Ugyanúgy, mint az előbbi eljárásváltozatnál, ha az R csoport hidroxil-, szulfo-, szulfmil- vagy szulfonil-szubsztituenst tartalmaz, előnyösen olyan XV általános képletű vegyül etet használunk, amelyben n jelentése 0. A védést és a védőcsoportok eltávolítását az előbb leírt körülmények között végezzük. A tiol-észternek a XV általános képletű 7-amino-cefalosporinnal való reagáltatását általában valamilyen savmegkötőszer, például valamilyen szerves bázis, pontosabban piridin vagy valamilyen XIII általános képletű tercier szerves bázis, különösen trietil-amin, N,N-diizopropil-N-etil-amin, dietil-fenil-amin vagy N-metíl-morfolin jelenlétében végezzük. A reakciót előnyösen valamilyen szerves oldószerben, például valamilyen amidban (dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban), valamilyen éterben (tetrahidrofu- 1 ránban vagy dioxánban), valamilyen klórozott oldószerben (kloroformban vagy diklór-metánban), valamilyen ketonban (acetonban) vagy valamilyen nitrilben (acetonitrilben) vagy ezen oldószerek keverékében hajtjuk végre. Végezhetjük a reakciót valamilyen alkálifém-hidrogén-karbonát jelenlétében az előbb említett oldószerek egyikében, adott esetben víz jelenlétében is. A reakciót —20 °C és a reakdóelegy forrási hőmérséklete közötti hőmérsékleten végezzük. Adott esetben a reakciót nitrogéngáz alatt hajtjuk végre. Az S-oxid redukcióját az előbb leírt körülmények között végezzük. D) A találmány szerint az olyan I általános képletű vegyületeket -ahol R° és R’jelentése az előbb megadottakkal azonos; és Rjelentése az előbb megadottakkal azonos, úgy állítjuk elő, hogy egy XVI általános képletű tíokarbamid -származékot -ahol Rj jelentése a B) pontnál megadottal azonos, kivéve, hogy klór-acetil- és triklór-acetil-csoporttól eltérő — reagáltatunk egy XVII általános képletű vegyülettel — v ahol R°, R, Rí és n jelentése az előbb megadottakkal azonos, és Hal jelentése klóratom vagy brómatom — r majd adott esetben redukáljuk a szulfoxidot, és eltávolítjuk a védőcsoportokat. A reakciót italában vizes, szerves vagy vizes-szerves közegben hajtjuk végre, például alkoholokban (metanolban vagy etanolban), ketonokban (acetonban), klórozott oldószerekben (kloroformban vagy diklór-etánban), nitrilekben (acetonitrilben), amidokban (dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban), éterekben (tetrahidrofuránban vagy dioxánban), észterekben (etil-acetátban) vagy savakban (ecetsavban vagy hangyasavban),bázisok, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, alkálifém-kar - bonátok és -hidrogén-karbonátok, karbonsavak alkálifém sói (nátrium-formiát vagy nátrium-acetát) vagy tercier aminok (trietil-amin, trimetil-amin) vagy piridin jelenlétében vagy anélkül, —30 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten . Ha a reakciót valamilyen bázis jelenlétében végezzük, akkor a XVIIA általános képletű köztiterméket — ahol R°, R, R] és n jelentése az előbb megadottakkal azonos — az alkalmazott bázis természetétől és mennyiségétől füg' gően különítjük el vagy nem; a köztiterméket ezt követően savas közegben dklizáljuk. Ha olyan I általános képletű terméket kívánunk előállítani, amelyben R formii-alkil- vagy acil-alkil-csoportot tartalmaz, akkor ezt a csoportot acetálként védjük. A szulfoxid redukcióját és a védőcsoportok eltávolítását az előbbiekben leírt körülmények között végezzük. E) A találmány szerint az olyan I általános képletű vegyületeket -ahol R° és R’ jelentése az előbb megadottakkal azonos; és R jelentése 5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
