184771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-karbonsav származékok előállítására
1 184 771 2 A metoxi-metilcsoport esetében híg savas közegben végezzük a hasítást. A p-nitio-benzil-csoport esetében redukcióval (különösen cinkkel ecetsavban reagáltatva vagy hidrogénezéssel) végezzük a hasítást. 3. Az oxínról és/vagy a hidroxilcsoportokról a következőképp távolítjuk el a védőcsoportokat: Tritil- vagy tetrahidropiranil-csoport, vagy a 2,2-dime - til-4-dioxolanil-metil- vagy a 2,2-dimetil-5-dioxanil-csoport esetében az eltávolítást addoh'zissel, például trifluor-ecetsavval, vizes vagy nem-vizes hangyasavval vagy p-toluol-szulfonsawal végezzük. A 2-metoxi-2-propil-csoportot a 875.379. sz. belgiumi szabadalmi leírásban közölt módszer szerint távolítjuk el. 4. A II vagy III általános képletű csoportok eltávolítását (ha olyan I általános képletű terméket kívánunk előállítani, amelynek képletében R jelentése formil-alkil- vagy acil-alkil-csoport) az alábbiak szerint végezzük: valamilyen szulfonsav (például metán-szulfonsav vagy p-toluol-szulfonsav) jelenlétében valamilyen szerves oldószerben (például acetonitrilben vagy acetonban), adott esetben víz jelenlétében, és adott esetben valamilyen acetálozható reagens, például aceton, glioxilsav, benzaldehid vagy piroszőlősav jelenlétében 20 °C és a reakcióelegy forrási hőmérséklete közti hőmérsékleten; vagy, ha Rjelentése5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4- -triazin-3-il-csoport, akkor vizes (előnyösen 10 %-nál kevesebb vizet tartalmazó) hangyasavval reagáltatva, kovasav jelenlétében vagy anélkül, vagy valamilyen előbb megadott acetálozható reagens jelenlétében végzett transzacetálozással. b) Ha egy VII általános képletű sav valamilyen származékát használjuk, úgy használhatjuk az anhidridet, valamilyen vegyes anhidridet vagy egy IX általános képletű reaktív észtert — ahol R° jelentése az alőbb megadottakkal azonos; és Z jelentése szukcinimido-, 1-benztriazolil-, 4-nitro-fenil-, 2,4-dmitro-fenil-, pentaklór-fenil- vagy ftálimido-csoport — amely származékokban az aminocsoportot előzetesen védjük (például az a) pontban leírtak szerint). Lehetséges olyan reaktív származékot is alkalmazni, mint például a későbbiekben tárgyalt XIV általános képletű tiol-észterek vagy valamilyen sav-halogenid. Ezen utóbbi esetben például a sav-klorid hidrokloridját reagáltathatjuk a VIII általános képletű 7-amino-cefalosporinszármazékkal. Lehetséges olyan reaktív származékot is alkalmazni, mint például a későbbiekben tárgyalt XIV általános képletű tiol-észterek vagy valamilyen sav-halogenid. Ezen utóbbi esetben például a sav-klorid hidrokloridját reagáltathatjuk a VIII általános képletű 7-amino-cefalosporinszármazékkal. Ha az anhidridet, vegyes anhidridet vagy sav-halogenidet (amely származékok in situ előállíthatok) használjuk, a kondenzációt valamilyen inert szerves oldószerben, például valamilyen éterben (tetrahidrofuránban vagy diozánban), valamilyen klórozott oldószerben (kloroformban vagy diklór-metánban), valamilyen amidban (dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban) vagy valamilyen ketonban (acetonban) vagy az előbb felsorolt típusú oldószerek elegyében, valamilyen savmegkötőszer, például valamilyen epoxid (például propilén-oxid) vagy nitrogéntartalmú szerves bázis (például piridin, dimetil-amino-piridin, N-metil-morfolin) vagy trialkil-amin (például trietil-amin) jelenlétében, vagy vizes szerves közegben valamilyen alkálikus kondenzálószer (például nátrium-hidrogén-karbonát) jelenlétében, —40 és +40 °C közötti hőmérsékleten végezzük, és utána szükség esetén a kapott S-oxidot redukáljuk, és adott esetben a védőcsoportokat hidrogénatomokkal helyettesítjük. Ha egy IX általános képletű reaktív észtert vagy tiolésztert használunk, akkor az eljárást általában valamilyen trialkil-amin (például trietil-amin) jelenlétében hajtjuk végre, valamilyen szerves oldószerben (például dimetil-formamidban) 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten, és utána szükség esetén a kapott S-oxidot redukáljuk, és a védőcsoportokat hidrogénatomokkal helyettesítjük. B) Az I általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy X általános képletű tiolt (vagy ennek valamilyen alkálifém- vagy alkáli földfém-sóját) — ahol R jelentése az előbb megadottakkal azonos, és acetál-formában védve van, ha olyan I általános képletű cefalosporin-származékot akarunk előállítani, amelyben az R szubsztituens formil- vagy adl-alkil-csoportot tartalmaz — reagáltatunk egy XI általános képletű cefalosporin-származékkal (vagy ezen származék izomereinek keverékével) — ahol R°, Rí és n jelentése az előbb megadottakkal azonos; ha n jelentése 0, akkor a vegyület a biciklookt-2-én formában vagy a bidklookt-3-én formában van (a Chemical Abstracts nómenklatúra szerint); a biciklooktén-váz 3-helyzetű szénatomján lévő szubsztituens E vagy Z konfigurációjú; Rj jelentése hidrogénatom vagy az előbbi A) pontban megadott valamilyen amino-védőcsoport; és R3 jelentése XHa vagy Xllb általános képletű csoport, amelyben R3jelentése alkil-, trifluor-metil- vagy triklór-metil-csoport vagy adott esetben halogénatommal vagy alkil- vagy nitro-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; és R3 jelentése azonos R3 jelentésével vagy acil-metil-, 2-acil-etil-, 2-adl-propil-, alkoxi-karbonil-metil-, 2-alkoxi-karboníl-etil- vagy 2-alkoxi-karbonil-propil-csoport — majd ezt követően (ha n jelentése 1) a kapott oxidot redukáljuk, és utána szükségeseién eltávolítjuk a jelenlévő védőcsoportokat. Magától értetődő, hogy ha a X általános képletű vegyületben lévő R csoport szintén képes a reakdóban való részvételre, akkor előnyös, ha ezt a csoportot a fent leírt reakciókörülmények közt védjük (különösen akkor, ha a R szubsztituens amino-, alkil-amino-, hidroxil-vagy karboxil-csoportot tartalmaz). Az is magától értetődik, hogy ha R° jelentése hidrogénatom, akkor az oximot a fent leírt körülmények között végzett reakció során védeni kell. Továbbá magától értetődik az is, hogy ha fennáll az a veszély, hogy az R szubsztituens a redukdós reakdó során szintén reakcióba lép, akkor előnyös olyan XI általános képletű vegyületet használni -ahol n jelentése 0 — (különösen, ha R hidroxil-, szulfo-, szulfmil- vagy szulfonil-csoportot tartalmaz). Az eljárást általában valamilyen szerves bázis, például piridin vagy valamilyen XIII általános képletű terder szerves bázis — 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
