184771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-karbonsav származékok előállítására
1 184 771 2 1,5 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) feloldunk 30 ml hangyasavban és 10 ml desztillált vízben. Az oldatot 30 percig 50 °C-on melegítjük. Utána lehűtjük, a csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson (10 mmHg) 30 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml dietil-éterrel eldörzsöljük. » A megszilárdult terméket kiszűrjük, 2x25 ml dietil-éterrel mossuk, és utána csökkentett nyomáson (5 mmHg) 25 °C-on bepároljuk. így 0,75 g 7-[2-(2-amino- 4-tiazolil)-2-(nietoxi-imino)-acetamido[-2-karboxi-8- -oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.o]okt-2- -ént (syn izomer, E-forma) kapunk kristályoldószerként hangyasavat tartalmazó formában. Rf = 0,57; szilikagél kromatográfiás lap; eluálószer: etil-acetát/aceton/víz/ecetsav 50 :20 :10 :10 térfogatarányú elegy. Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3400, 3340,3000,2820,2200,1775,1720,1670 1630, 1370,1190,1165 és 1070 cm'1-nél. A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, DMSO d6, Ô ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,42 (s, 3H, -CH3, tozil); 3,55 és 3,78 (AB, J=19, 2H, -SCH2-); 3,83 (s, 3H, —OCH3); 5,14 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 5,75 (dd, J=4 és 9,1H, 7-helyzetű H); 6,65 (d, J=12,1H, —CH=CH—OS02-), 6,73 (s, 1H, a tiazol 5-helyzetében w lévő H); 7,18 (ssáv,-NHj): 9,58 (d, J=9,1H, -CONH-). 2-(Benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(métoxi-imino)-2-(2- -tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-3-(2-toziloxi-vinil)-9- -oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, « E-forma) a következőképp állítunk elő : 3 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-3-(2-toziloxi-vinil)-8-oxo-5-oxíd-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) feloldunk 30 ml diklór-metánban, és 1,2 ml N,N-dimetil-acetamidot adunk hozzá. Az oldatot száraz nítrogénatmoszférában -10 °C-ra hűtjük, és 0,9 g foszfor-trikloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 90 percig ke vertetjük —10 °C és —5 OC közötti hőmérsékleten, majd 250 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és utána 2x100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük, majd a szerves oldatot csökkentett nyomáson (20 mmHg) 30 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot 240 g szilikagéllel (0,04-0,063 mm) töltött 25 cm hosszú és 5 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 2 liter 60 : 40 térfogatarányű ciklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük 100 ml-es frakciókat szedve. A 8.-13. frakciókat csökkentett nyomáson (20 mmHg) 30 °C-on szárazra pároljuk. így 1,7 g 2- r -(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritíl-amino4-tiazolil)-ace tamido]-3-(2-toziloxi-vinil)-8-oxo-5- -tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk. Rf=0,52; szilikagél kromatográfiás lap; eluálószer = = ciklohexán/etil-acetát 50 :50 térfogatarányú elegye. Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3400,1790,1725,1685,1520,1375,1190,1180,1075, 1050,755 és 740 cm'1 -nél. A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDCI3,6 ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,42 (s, 3H, —CH3. tozil); 3,35 és 3,42 (AB, J=19, 2H. -SCH2-);4,07 (ß. 3H, — OCH3); 5,03 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 5,87 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,71 (s, 1H, a tiazol 5-helyzetében lévő H); 6,87 (s, 1H,-C02CH-); 6,87 (d,J=10, 1H, —CH=CH—OS02 —); 7,0 (s sáv, 1H, tiazol-NH-); 7,78 (d, J=9,1H, —CONH—). A 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2- -(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2- -tozil-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E- és Z-formák keveréke) a következőképp állítható elő : 1,85 g diciklohexil-karbodiimidet adunk keverés közben 797 g syn-2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-ecetsav 100 ml diklór-metánnal készült, +4 °C-ra hűtött oldatához. Az oldatot +4 oC-on 40 percig, majd 20 °C-on 30 percig kevertetjük, utána szűrjük. A szűrt oídatot lehűtjük -30 °C-ra, és gyorsan hozzáadjuk 3,47 g 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonil)-8- -oxo-5-oxid-3-(2-tozil-vinil)-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (E- és Z-formák keveréke) 30 ml diklór-metánnal készült és 0,84 ml trietil-amint tartalmazó oldatát. Az adagolás végén a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 1 óra 50 percig 20 °C-on kevertetjük. Utána csökkentett nyomáson (20 mmHg) 20 °C-on szárazra pároljuk, és a maradékot 250 ml etil-acetáttal oldjuk. A szerves fázist 3x100 ml vízzel, 100 ml 0,05 n sósavoldattal, 100 ml 1 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (20 mmHg) 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml etil-acetáttal oldjuk, hozzáadunk 20 ml dklohexánt, és megszűrjük az oldatot, majd 300 g Merck szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött, 6 cm átmérőjű, 30 cm hosszúságú oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 4 liter 40 :60 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük 40 kPa nyomáson 125 ml térfogatú frakciókat szedve. A 6-25. frakciókat csökkentett nyomáson (20 mmHg) 20 °C-on bepároljuk, így 4,8 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritüamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5- -oxid-3-(2-toziloxi-vinil)5-tia-1 -aza-bi óklo[4.2.0]okt -2 - -ént (syn izomer, E- és Z-formák keveréke) kapunk krémszínű habként. Az előbbiekhez hasonló módon végzett második kromatográfiás elválasztással 1,21 g Z-formát különítünk el a 12.-16. frakciókból és 1,49 g E-formát a 2240. frakciókból. A 17-21. frakciók 0,8 g anyagot tartalmaznak, amely az E- és Z-formák elegye. Z-forma adatai: Infravörös spektrum (CHBr3) adatai: jellemző sávok 3380,1800,1720,1680,1510,1375,1190,1175,1045, 1000 és 735 cm'1 -nél. A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC13, 5 ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,03 (s, 3H, -C6H4-CH3); 3,36 és 4,07 (2d, J=19, 2H, -SCH2-); 4,09 (s, 3H, —OCH3); 4,52 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 6,16 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,43 (AB, J=8, 2H, —CH=CH-); 6,86 (s, 1H, -CH=OCO~); 6,71 (s, 1H, a tiazol 5-helyzetében lévő H); 7,75 (d, J=9, 2H, a tozilcsoport o-helyzetében lévő H). E-forma adatai: Az infravörös spektrum (CHBr3) adatai: jellemző sávok 3380, 1800, 1725, 1685, 1515, 1380, 1190, 1180 1070,1050,755 és 735 cm'1-nél. A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDCI3, 5 ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,45 (s, 3H, -C6H4CH3); 3,19 és 3,77 (2d, J=18, 2H, -SCH2-); 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
