184771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-karbonsav származékok előállítására

1

184 771

2

4,08 (s, 3H, —OCH3); 4,6 (d, J=4, 6-helyzetü H); 6,18 (dd, J=4 és 9,7-helyzetû H); 6,72 (s, 1H, a tiazol 5-helyzetében lévő H); 6,93 (d, J=12, 1H, -CHCH-0S02-);

7,11 (d, J=12, 1H, —CHCH—0S02-); 6,90 (s, 1H,-COOpH-); 7,73 (d, J=9,2H, a tozilcsoport o-helyzetében lévő H).

A 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonil)-8-oxo-5-oxid-3- -(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (E- és Z-formák keveréke) a következőképp állíthatjuk elő:

4,06 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (E- és Z-formák elegye) 150 ml acetonitrillel készült oldatát 16 órát ke vertetjük 20 °C-on 2,28 g p-toluol-szulfonsav-monohidráttal. Utána a reakcióelegyet csökkentett nyomáson (20 mmHg) 20 °C-on 10 ml-re bepároljuk, és a maradékot 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, 100 ml 2 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x150 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson (20 mmHg) 20 °C-on szárazra pároljuk. így 3 3 g 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonil)-8-oxo-5-oxid-3-(2- -toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (E- és Z-formák elegye) kapunk barna szilárd anyagként.

Az infravörös spektrum adatai (KBr): jellemző sávok 3430, 3360, 1780, 1725, 1370,1170,1180, 1070, 745 és 700 mm'1 -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (350 MHz,CDC13,5 ppm-ben, J Hz-ben);2,43 (s, 3H,—CH3);

3,12 és 3,75 (2d, J=18, 2H, -SCH2-);4,36 (d,J=4,1H, 64ielyzetű H); 4,75 (d, J=4, 1H, 7-helyzetű H); 6,87 (d, J=12, 1H, —CHCH—OS02 —); 6,90 (s, lH,-COOCH-);

6,99 (d, J=12, 1H, =CH—OS02 —); 7,40 és 7,71 (2d, J=9,-c6h4-).

A 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l -aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-én (E- és Z-formák keveréke) a 47. példában leírt módszerrel állítható elő.

4. példa

5,02 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2- -toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma), 75 ml dimetil-formamid, 2,21 g N-(terc-butoxi-karbonil)-L-cisztein és 2,61 ml N J'J-düzopropil-N-etil-amin elegyét 60 °C-on nitrogéngáz alatt 2 óra 30 percig kevertetjük. A reakcióelegyet lehűtés után 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, és a szerves fázist 2x400 ml vízzel, 250 ml 0,1 n sósavoldattal és 250 ml félig telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és 20 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg) szárazra pároljuk.

A maradékot 50 ml acetonitrilben oldjuk. Keverés közben 20 °Con hozzáadjuk 0,97 g difenil-diazo-metán 25 ml acetonitrillel készült oldatát, és a reakcióelegyet utána 2 órát kevertetjük 20 °C-on, és utána 500 ml etil-acetáttal hígítjuk. Utána választótölcsérben 100 ml 0,05 n sósavoldattal, 100 ml 1 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x100 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és csökkentett nyomáson (20 mmHg) 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml 60 :40 térfogatarányú cdklohexán/etil-acetát eleggyel oldjuk, és az oldatot 300 g Merck szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött

6 cm átmérőjű és 30 cm magasságú oszlopon kromatografáljuk. Az eluciót 4 liter fenti oldószereleggyel végezzük 40 kPa nyomáson és 115 ml térfogatú frakciókat szedve. A 11.-23. frakciókat egyesítjük, és 20 °C-on 5 csökkentett nyomáson (20 mmHg) szárazra pároljuk, így 3,57 g 2^benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[2-L-(benzhidriloxi-karbonil)2-2(terc-butoxi-karbonil-amino)-etiltio]-vinil} -7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5 -oxid-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]- 10 -okt-2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk.

Az infravörös spektrum (CHBr3) adatai: jellemző sávok 3380, 1795, 1710, 1690, 1510, 1495,1445, 1365,

1045,940,750 és 740 cm'1 -nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, 15 CDC13, 5 ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,48 (s, 9H, —C(CH3)3); 2,95 és 3,75 (2d, J=18,2H,-SCH2-), 3,20 (d, hl, 2H, —SCH2 -); 4,08 (s, 3H, -OCH3); 4,48 (d, J=4. 1H, 6-helyzetű H); 4,67 (mt. 1H, -ÇH-COO-);

6,10 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,39 (d, J=7,1H, 20 —NH-COO—); 6,41 (d, J=16, 1H, CHS-); 6,71 (s, 1H, a tiazol H-ja); 6,85 (s, 1H, -COOCH-); 6,93 (s, 1H,-COOÇH-); 7,10 (s, 1H, -NH-C(C6H5 )3).

25 1,35 ml dimetil-acetamidot, majd keverés közben

0,59 ml foszfor-trikloridot adunk 4,14 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3- { 2-[2-L-(benzhidriloxi-karbonil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-etil]-tiovinil} -7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid- 30 -5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma) 45 ml diklór-metánnal készített, és —10 °C-ra hűtött oldatához.

A reakcióelegyet 1 órát kevertetjük —10 °C-on, 600 ml etil-acetáttal hígítjuk, 2x100 ml 2 %-os nátrium-hid- 35 rogén-karbonát oldattal és 2x100 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg) szárazra pároljuk. A maradékot 60 ml ciklohexán/etil-acetát 65 :35 térfogatarányú elegy ben oldjuk, és az 40 oldatot 250 g Merck szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött 5 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 2 liter ciklohexán/etil-acetát 65 :35 térfogatarányú eleggyel végezzük 40 kPa nyomáson és 130 ml térfogatú frakciókat szedve. Az 5.-8. frakciókat egyesítjük, és 45 20 °C-on csökkentett nyomáson (20 mmHg) szárazra pároljuk. így 2,78 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{ 2-L-(benzhidriloxi-karbonil)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)' -etilj-tiovinil} -7-7[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4- -tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2,0]okt- 50 -2-ént (syn izomer, E-forma) kapunk sárga habként.

Az infravörös spektrum adatai (CHBr3 ): jellemző sávok 3400, 1780, 1710, 1690,1515, 1495, 1450, 1390,

1370,1050,945,755 és 745 cm'1-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, 55 CDC13, ő ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 1,43 (s, 9H, (CH3)3C—); 3,22 (2 AB limit, 4H, -SCH2-); 4,10 (s, 3H, —OCH3); 4,70 (m, 1H, >CHNH—); 5,36 (s sáv, 1H, -NHCOO-); 5,04 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H); 5,85 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,41 (d, J=16,1H.CHS-); 60 63 (s, 1H,a tiazolH-je); 6,88 (s,lH,>CH-COO-CH<);

6,93 (s, 1H, —COOCHc); 7,03 (s, 1H,-NHC(C6H5 )3),

7,08 (d, J=16,1H, -CHCHS-).

2,71 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[2-L-(benzhidriloxi-karbonil)-2-(terc-butoxi-karbonil-ammo)-etil]-tio- 65 vinil} -7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-l ,3-tiazol-4-20