184771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-karbonsav származékok előállítására
1 184 771 2 2. példa 0,90 ml tiofenolt, majd ezt követően 1,53 ml N-etil■N,N-diizopropil-amint adunk 8,03 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2 -(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5 -oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5 -tia-1 - -aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-én 80 ml dimetil-formamiddal készült, és +2 °C-ra hűtött oldatához nitrogéngáz alatt. A reakcióé legyet 2 órát kevertetjük 20 °C-on, majd 320 ml etil-acetáttal hígítjuk, 3x200 ml vízzel, 100 ml 0,1 n sósavoldattal, 150 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x150 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson (20 mmHg) 20 °C-on szárazra pároljuk. A terméket 35 ml diklór-metánban oldjuk, és 250 g Merck szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött 6 cm átmérőjű és 30 cm hosszúságú oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 4 liter 55 :45 térfogatarányú dklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük 40 kPa nyomáson, és 100 ml-es frakciókat szedünk. A 12-32. frakciókat csökkentett nyomáson (20 mmHg) 20 °C-on bepároljuk, így 4,8 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4- -tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-feniltio-vinil)-5- -tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E- és Z-formák keveréke)kapunk sárga habként. Az infravörös spektrum adatai (CHBr3): jellemző sávok: 3380, 2820, 1795, 1720, 1680, 1580, 1475, 1445 és 1440 cm^-nél. A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDCI3, S ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,93 és 3,13 (AB, J=19, 2H, -SCH2-, E-forma); 4,32 és 5,0 (AB, J=19, 2H, -SCH2 —, Z-forma); 4,05 (s, 3H, —OCH3, E-forma); 4,07 (s, 3H, -OCH3, Z-forma); 4,51 (d, 1H, J=4, 6-helyzetű H, E-forma); 4,56 (d, 1H, J=4, 6-helyzetű H, Z-forma); 6,10 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H, E-forma); 6,14 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H, Z-forma); 6,41 (d, J=ll, 1H, —CH=CH—S—, Z-forma); 6,6 (d, J=16, 1H, —CH=CH—S—, E-forma); 6,71 (s, 1H, a tiazol 5-helyzetében lévő H, E-forma); 6,72 (s, 1H, a tiazol 5-helyzetében lévő H, Z-forma); 6,93 (s, C02CH-); 7,09 (s, -NH-tiazol). 0,98 ml foszfor-trikloridot adunk 4,8 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2 - (metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5 -oxid-3-(2-feniltio-vinil)-5 -tia-1 - -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E- és Z-formák keveréke) 51 ml diklór-metánnal és 2,02 ml dimetil-acetamiddal készült és —10 °C-ra hűtött oldatához. A reakdóelegyet 1 órát kevertetjük —10 °C-on, majd 300 ml etil-acetáttal oldjuk, és az oldatot 2x150 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 150 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson (20 mmHg) 20 °C-on szárazra pároljuk. A terméket 30 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot 250 g Merck szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött, 5 cm átmérőjű és 30 cm hosszú oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 2 liter 65 : 35 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végezzük 0,4 bar nyomáson, 100 ml térfogatú frakciókat szedve. A 10-16. frakciókat bepároljuk, így 2,6 g 2-(benzhidriloxi4carbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-3-(2-feniltio-vinil)-5-tia-1-aza-bidklo[4.2.0]-okt-2-ént (syn izomer, E- és Z-formák keveréke) kapunk krémszínű habként. A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDC13, 8 ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,42 és 3,52 (AB, J=19, 2H, -SCH2-, E-forma); 3,50 és 3,88 (AB, J=19, 2H, -SCH2 -, Z-forma); 4,07 (s, 3H, -OCH3, E-forma); 4,09 (s, 3H, -OCH3, Z-forma); 5,07 (d, J=4,1H, 6-helyzetú H, E-forma); 5,10 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H, Z-forma); 5,87 (dd, J4 és 9, 1H, 7-helyzetű H, E-forma); 5,93 (dd, J=4- és 9,1H, 7-helyzetű H, Z-forma); 6,41 (d, J=ll, 1H, —CHCH-S-, Z-forma); 6,70 (d, J=16, 1H, —CH=CH—S—, E-forma); 6,76 (s, a tiazol 5-helyzetében lévő H); 6,95 (s, -C02<pH-); 6,95 (d, J=11,1H,-CH= CH-S-, Z-forma); 7,22 (d, J-=16, 1H, -CHCH-S-, E-forma); 7,01 (széles s, tiazol-NH-). 2,6 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-3-(2-feniltio-vini])-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E- és Z formák keveréke) feloldunk 40 ml hangyasavban, és az oldatot 12,5 ml vízzel hígítjuk, majd 50 °C-on 20 percig melegítjük. Utána lehűtjük, az oldatlan anyagot kiszűrj ide, és a szűrletet 20 °C-on csökkentett nyomáson (0,05 mmHg) szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, szűrjük, 50 ml dietil-éterrel mossuk, és szárítjuk. így 1 ß g 7-[2<2-amino4-tiazolil>2- -(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3-(2-feniltio-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.o]okt-2-ént (syn izomer, E- és Z-formák keveréke) kapunk kristályoldószerként hangyasavat tartalmazó sárga por formájában. Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3320, 1775, 1680, 1530, 1380, 1045, 945, 745 és 690 cm'1 -nél. A protomágneses rezonanciaspektrum (DMSO d6, 350 MHz, 8 ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 3,65 és 3,94 (AB, J=18, 2H, -SCH2-, E-forma); 3,84 (s, 3H, —OCH3); 5,17 (d, J=4, 1H, 6-helyzetű H, E-forma); 5,22 (d, J=4,1H,6-helyzetűH,Z-forma); 5,73 (dd,J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H, E-forma); 6,61 (d, J=ll, 1H, —CH=CH—S—, Z-forma); 6,80 (d, J=ll, 1H, -CH= =CH-S -, Z-forma); 6,98 (d, J=15. 1H, -CHCH-S-, E-forma); 7,06 (d, J=15, 1H, -CHCH-S-, E-forma); 6,75 (s. a tiazol 5-helyzetében lévő H); 7,18 (széles jel, -NH; és —C02H); 8,11 (S, HCO^); 9,58 (d, J=9, 1H, -CONH-). 3. példa 0,1 g kristály oldószerként hangyasavat tartalmazó 7-[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2- -karboxi-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5 -tia-1 -aza-bidklo-[4.2.0]okt-2-én és 0,02 g tiofenol 1 ml vízmentes N,N-diemtil-formamiddal készült oldatát lehűtjük 0 °C-ra. Cseppenként hozzáadjuk 0,069 g N,N-diizopropil-N-etil-amin 3 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni, és 1 órán át 25 °C-on kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson (10 mmHg) 30 °C-on eldesztillálva 0,19 g maradékot kapunk, amely a kromatográfiás vizsgálat szerint [szilikagél kromatográfiás lap; eluálószer: etil-acetát/aceton/ /víz/ecetsav 50:20:10:10 térfogatarányú elegye] 7- -[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-<acetamido]-2- -karboxi-8-oxo-3-(2-feniltio-vinil) -5 -tia-1 -aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E-forma); Rf = 0,62. A kristályoldószerként hangyasavat tartalmazó 7- -[2--(2-amino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2- -karboxi-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E-forma) a következőképp älitjuk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
