184771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-karbonsav származékok előállítására

do]-3-(2-metiltio-vinil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0] okt-2-ént (syn izomer, E- és Z-formák keveréke) kapunk krémszínű hab formájában.

Az infravörös spektrum adatai (CHBr3): jellemző sávok 3390, 1780, 1715, 1680, 1515, 1370, 1200, 1050,

1035,750 és 740 cnf'-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDCI3, 5 ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,18 (s,3H, —CH3 E-forma); 2,31 (s, 3H, -CH3 Z-forma); 3,44 (AB, J=18, 2H, -SCH2 - E-forma); 3,80 (AB, J=18,2H, -SCH2 - Z-forma); 4,08 (s, 3H, -OCH3); 5,06 (d, J=4,1H, 6-helyzetű H); 5,80 (dd, J=4 és 9,1H, 7-helyzetű H, E-forma); 5,80 (dd, J=4 és 9,1H, 7-helyzetű H, E-forma); 5,90 (dd, j=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H, Z-forma); 6,14 (d, J=ll, 1H, —CH=CHS— Z-forma); 6,64 (d, J=16, 1H, -CH=CHSE-forma); 6,70 (d, J=11, 1H, -CHS-, Z-forma); 6,79 (s, 1H, a tiazol 5-helyzetében lévő H); 6,93 (s, 1H, -COOÇH- ); 6,98 (d, J=16,1H. =CHS-, E-forma).

1,26 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-3-(2-metiltio-vinil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E- és Z-formák keveréke) feloldunk 35 ml hangyasavban, és 13 ml vizet adunk hozzá, majd az elegyet 15 percig 50 °C-on melegítjük. Utána hagyjuk lehűlni, és szüljük, majd csökkentett nyomáson (20 mmHg) 20 °C- on bepároljuk.

A maradékot 20 ml dietil-éterrel eldörzsöliük, szűrjük, 20 ml dietil-éterrel mossuk, és szárítjuk. így 0,63 g 7-[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2- -karboxi-3-(2-metiltio-vinil)-8-oxo-5 -tia-1 -azabiciklo [4.2.0]okt-2-ént (syn izomer, E- és Z-formák keveréke) kapunk kristályoldószerként hangyasavat tartalmazó formában krémszínű porként.

Rf=0,34 és 0,48 [szilikagél kromatográfiás lap; oldószer: etil-acetát/aceton/hangyasav/víz 60 : 20 :1 :1 (térfogat)].

Az infravörös spektrum (KBr) adatai: jellemző sávok 3320,1770,1675,1530 és 1035 cnf'-nél.

A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, d6-DMSO, S ppm-ben, J HZ-ben) adatai:

E-forma: 2,34 (s,3H, -SCH3); 3,61 és 3,77 (AB, J=18, 2H, —SCH2 —); 3,86 (s,3H, -OCH3); 5,14 (d, J=4, 1H,

6-helyzetű H); 5,62 (dd, J=4 és 9, 1H, 7-helyzetű H);

6,77 =s,lH, a tiazol 5-helyzetében lévő H); 6,85 (d, J=16, 1H, —CH=CH—S—); 7,04 (d, J=16, 1H, =CH-S-); 9,57 (d, J=9,1H, -CONH-).

Z-forma: főként a következő jeleket észleltük: 2,25 (s,3H, —SCH3); 6,74 (d, J=13, 1H, -CH=CH-S-CH3) és 6,83 (d,J=13,1H, =CHS—).

A 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2- -(2 -tritilamino 4-tiazolil)-acetamido ] -8 -oxo-5 -oxid-3-(2 - -toziloxi-vinil)-5-tia-1-azabidklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E- és Z-formák keveréke) a következőképpen állítható elő :

0,91 g bisz(dimetil-amino)-etoxi-metánt adunk 2,5 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7 - [2 - (metoxi-imino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-3-metil-8-oxo-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én (vagy izomer) 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához, amelyet 80 °C-ra melegítettünk. Az oldat bamászöld színűvé válik. A reakcióelegyet 20 percig 80 °C-on tartjuk, majd gyorsan lehűtjük, és 200 ml etil-acetátba öntjük, és az elegyet 3x80 ml vízzel és 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Az etil-acetátos fázist utána 20 °C-on egy órát kevertetjük 37,5 ml 1 n sósavoldattal. A vizes fázist elválasztjuk, és a szerves fázist 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és utána 20 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, csontszénnel derítve szűrjük, és utána csökkentett nyomáson (20 mmHg) 40 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml vízmentes piridinben oldjuk. Az oldatot jeges fürdőben5 °C-ra hütjük, hozzáadunk 0,87 g tozil-kloridot, és a reakcióelegyet hagyjuk 20 °C-ra felmelegedni. A reakcióelegyet 1,5 óra múlva 200 ml jeges vízbe öntjük. A keletkezett csapadékot kiszűqük, 2x20 ml vízzel mossuk, és utána 50 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 20 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, csontszénnel derítve szűrjük, és csökkentett nyomáson (20 mmHg) 40 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 13 ml diklór-metánban oldjuk, és a kapott oldatot jeges-metanolos fürdőben —10 °C-ra hűtjük. Az oldathoz 15 perc alatt hozzáadjuk 0,226 g 85 %-os tisztaságú m-klór-perbenzoesav 10 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegy hőmérsékletét 20 percig —10 °C és +5 °C között tartjuk, és utána 2x20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, csontszénnel derítve szűrjük, és csökkentett nyomáson (20 mmHg) 40 °C-on szárazra pároljuk.

A maradékot 26 g szilikagéllel töltött 1,7 cm átmérőjű és 21 cm magasságú oszlopon kromatografáljuk, az eludót 120, 240, 200 és 120 ml etil-acetát/ciklohexán 20 :80, 30 :70, 40 : 60 illetve 60 :40 térfogatarányú elegyekkel végezzük, és 20 ml-es frakciókat szedünk. A 17.-34. frakciókat bepároljuk, így 0,88 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2 -(metoxi-imino)-2 -(2-tritilamino 4 - -tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5 -oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5 - -tia-l-aza-bidklo[4.2.0]okt-2-ént (syn izomer,E- és Z-formák keveréke) kapunk.

A 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-metil-8-oxo-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer) a következőképp állítható elő:

7,2 g 2-(2-tritilamino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-ecetsav-anhidrid 22,5 ml diklór-metánnal készült oldatát egy adagban hozzáadjuk 3,15 g 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-metil-8-oxo-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]-okt-2-én 31,5 ml diklór-metánnal készült oldatához. A hőmérséklet 8 °C-ról 14 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet egy óra 15 percen át ke vertetjük, ezalatt a hőmérséklet 20 °C-ra emelkedik, és utána 10 ml 0,5 n sósavoldattal, 10 ml desztillált vízzel és 20 ml telített, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A képződő oldatlan anyagot kiszűrjük, és a szerves fázist ismét 2x20 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (20 mmHg) 40 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 125 g szilikagéllel töltött, 3 cm átmérőjű és 33 cm magas oszlopon kromatografáljuk; az eluciót 1,2 liter és 1 liter etil-acetát/ciklohexán 20 :80 illetve 40 : 60 térfogatarányú oldószereleggyel végezzük, 50 ml-es frakciókat szedünk. A 31.44. frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és így 2,8 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-metil-8-oxo-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]--okt-2-ént (syn izomer) kapunk halványsárga szilárd anyagként.

A 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-metil-8-oxo-5- -tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én a 73/03,263 sz. holland szabadalmi leírásban közölt módszer szerint állítható elő.

17

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65