184771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-karbonsav származékok előállítására
1 184 771 2 alkilcsoporttal; hidroxil-, dialkil-amino- vagy acil-amino-csoporttal szubsztituált 2-3 szénatomos alkilcsoporttal; dimetoxi-alkilcsoporttal ; (A fentiekben említett alkil- vagy acil-csoportok, amennyiben másképp nem adjuk meg, 1 vagy 2 szénatomot tartalmaznak.) A fenti vegyületek közül előnyösek az olyan la általános képletű vegyületek, amelyek képletében: ' R° jelentése metilcsoport; R’ jelentése hidrogénatom; és R jelentése a következő: 1. 2-piridil-N-oxid; 2. 6-metil-3-piridazinil-l-oxid; 3. 5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-csoport, amely 4-helyzetben szubsztituálva van: a) alkoxi-, alkiltio- vagy formil-csoporttal szubsztituált 1 -2 szénatomos alkilcsoporttal; b) allil-vagy 2,3-dihidroxi-propil-csoporttal; vagy c) hidroxil-, karbamoiloxi-, aciloxi- vagy acil-amino(amelynek acil-része szubsztituálatlan vagy aminocsoporttal szubsztituált), alkil-szulfonil-aminovagy alkil-ureido-csoporttal szubsztituált 2-3 szénatomos alkilcsoporttal; 4. 1 -alkil-3 -(alkoxi-karbonil)-1,2,4-triazol-5 -il-csoport ; 5. l,3,4-tiadiazol-5-il-csoport, amely dialkil-amino-alkil- vagy acil-amino-alkil-csoporttal van szubsztituálva; 6. 5-tetrazolil-csoport, amely 1-helyzetben szubsztituálva van; a) alkilcsoporttal, b) hidroxil- vagy acil-amino-csoporttal szubsztituált 2-3 szénatomos alkilcsoporttal. (A fentiekben említett alkil- vagy acil-csoportok, amennyiben másképp nem adjuk meg, 1 vagy 2 szénatomot tartalmaznak.) Különösen a következő vegyületek fontosak: 7-[2-(2 -amin o4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-3- {2-[2,3-dihidroxi-propil)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-tiovinil} -8-oxo-5- -tia-l-aza-biciklo[4.2.o]okt-2-én, syn-izomer, E-forma; 7-[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido ]-2 -karboxi-3- { 2- [5,6-dioxo4 -(2 -formiloxi-etil)-1,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-tiovinil] -8-oxo-5- -tia-l-aza-biciklo[4.2.o]-okt-2-én, syn-izomer, E-forma; 7-[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido[-2-karboxi-3-{ 2-[5,6-dioxo4-(formil-metil)-l ,4,5,6- -tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il]-tiovinil} -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.o]-okt-2-én, syn-izomer, E-forma; 3- { 2-[4-(2-acetamido-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-tiovinil} -7-[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.o]-okt-2-én, syn-izomer, E-forma és 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamído]-2-karboxi- 3-[4-(2-metoxi-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6- -tetrahidro-12,4-triazin-3-il]-tiovinil -8-oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.o]-okt-2-én, syn-izomer, E-forma. A következő példák — amelyek a találmány oltalmi körét semmiképp nem korlátozzák — bemutatják, hogy a találmány miképp valósítható meg a gyakorlatban. A példákban leírt vegyületeket a Chemical Abstracts által használt nómenklatúra szerint nevezzük el. Magától értetődik, hogy valamennyi említett cefalosporin-származék az (a) általános képlettel megadott sztereokémiájú szerkezeti részletet tartalmaz. 1. példa 8,03 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2- -toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.o]-okt-2-én (syn-izomer, E- és Z-formák keveréke), 80 ml dimetil-formamid, 1,59 g metántiol és 1,53 ml N-etil-N,N-diizopropil-amin elegyét 40 °C-on 5 órán át melegítjük autoklávban. A reakcióelegyet 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, 3x250 ml vízzel, 100 ml 0,1 n sósavoldattal, 100 ml 1 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x200 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson (20 mmHg) 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml ciklohexán és 50 ml etil-acetát elegyében, és az oldatot 300 g Merck szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött 6 cm átmérőjű és 36 cm hosszúságú oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 8 liter dklohexán/etil-acetát (50 :50 térfogatarányú) elegy - gyel végezzük 40 kPa nyomáson, és 125 ml-es frakciókat szedünk. A 25-57. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (20 mmHg) 20 °C-on szárazra pároljuk. Krémszínszínű habként 3,7 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7- -[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-3-(2-metil-tiovinil)-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]-okt-2-ént (syn-izomer, E- és Z-formák keveréke) kapunk. Az infravörös spektrum adatai (CHBr3): jellemző sávok 3380,1800,1720,1680,1515,1370,1205,1045, 835,750 és 740 cm^-nél. A protonmágneses rezonanciaspektrum (350 MHz, CDCI3, 5 ppm-ben, J Hz-ben) adatai: 2,17 (s,3H, —CH3 E-forma); 2,35 (s,3H, —CH3 Z-forma); 3,23 és 3,98 (AB, J= 18, 2H, -SCH2- E-forma); 3,44 és 4,3 (AB, J= 18, 2H, -SCH2- Z-forma);4,09(s,3H,-OCH3); 4,58 (dj=9, 1H, 6-helyzetű H); 6,12 (dd, J=4 és 9,1H, 7-helyzetű H); 6,17 (d, J=10, 1H, -CH=CH-S-CH3, Z-forma); 6,65 (dj=15, 1H, -CH=CH-S-CH3, E-forma); 6,88 (dj=10, 1H, =CH-S-CH3, Z-forma); 7,15 (DJ=15,1H, =CH—S— —CH3, E-forma); 6,72 (s, ÍH, a tiazol 5-helyzetében lévő H); 0,98 (s, 1H, -COOH); 7,07 (s széles, 1H, (C6 H5 )3 CNH—). 2,30 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7-[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetamido]-3-(2-metiltio-vinil)-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én (syn izomer, E- és Z-formák keveréke) 26 ml diklór-metánnal és 1,04 ml dimetil-acetamiddal készült oldatát -10 °C-on 30 percig reagáltatjuk 0,46 ml foszfor-trikloriddal. A reakcióelegyet 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, mossuk 2 x 100 ml 2 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2 x 100 ml félig telített nátrium-klorid oldattal, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (20 mmHg) 20 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot 150 g Merck szilikagéllel (0,04-0,06 mm) töltött 4 cm átmérőjű és 20 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Az eluciót 2 liter 60 : 40 térfogatarányú dklohexán/ /etil-acetát eleggyel végezzük 40 kPa nyomáson, és ,125 ml térfogatú frakciókat szedünk. A 4-8. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (20 mmHg) 20 °C-on bepároljuk; 1,32 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-7- -[2-(metoxi-imino)-2-(2-tritilamino4-tiazolil)-acetami-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
