184771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-karbonsav származékok előállítására
1 184 771 2 rogénatom, akkor is lehet valamilyen savhalogenidet használni, például a savkloridot. Ekkor a VII általános képletű savklorid hidrokloridját reagáltatjuk a tiollal vagy valamilyen sójával. Ha az anhidridet, valamilyen vegyes anhidridet vagy valamilyen savhalogenidet (amelyeket mind in situ állítunk elő) használunk, akkor a kondenzációt valamilyen inert szerves oldószerben, így valamilyen éterben (például tetrahidrofuránban vagy dioxánban), valamilyen klórozott oldószerben (például kloroformban vagy diklór-metánban), valamilyen amidban (például dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban) vagy valamilyen ketonban (például acetonban) vagy a fenti oldószerek keverékeiben végezzük, valamilyen savmegkötőszer, így valamilyen epoxid (például propilén-oxid) vagy valamilyen nitrogéntartalmú szerves bázis, például piridin, N-metil-morfolin vagy valamilyen trialkil-amin (például trietil-amin) jelenlétében, vagy vizes szerves közegben valamilyen lúgos kondenzálószer, például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében -40 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten, majd ezután szükség esetén eltávolítjuk a védőcsoportot vagy védőcsoportokat. Ha valamilyen IXa általános képletű reakcióképes észtert használunk, akkor a reakciót általában valamilyen trialkil-amin (például trietil-amin) jelenlétében végezzük valamilyen szerves oldószerben, például dimetil-formamidban 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, és adott esetben utána eltávolítjuk a védőcsoportot vagy védőcsoportokat. A különböző védett csoportok felszabadítását például az alábbi körülmények között végezhetjük: Ha olyan XIV általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R2 jelentése hidrogénatom, akkor az amino-tiazolt védő terc-butoxi-karbonil-csoportot vízmentes savas közegben reagáltatva távolijuk el. Ilyen esetben a terméket vagy az alkalmazott savval képzett só formájában vagy az alkalmazott savat kristályoldószerként tartalmazó vegyüíet formájában kapjuk. Előnyösen trifluor-ecetsavat használunk, és az eljárást 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Benzil-védőcsoportot katalitikus hidrogénezéssel is eltávolíthatunk az amíno-tiazolról. Ha olyan XIV általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben az R szubsztituens hidroxilcsoportot tartalmaz és/vagy amelyben R° jelentése hidrogénatom, a tritil-csoportot vagy tritil-csoportokat vízmentes trifluor-ecetsawal végzett acidolízissel távolijuk el. Ezt az eltávolítást a védőcsoportnak az amino-tiazolról való eltávolítása előtt, vele egyidőben vagy utána végezzük. A találmány szerint az olyan XIV általános képletű tiol-észtereket, amelyekben az R szubsztituens karbamoiloxi-alkil- vagy aciloxi-alkil-csoportot tartalmaz (amelynek acil-része adott esetben védett amino- vagy alkil-amino-csoporttal vagy dialkil-amino-csoporttal van szubsztituálva) a megfelelő olyan XIV általános képletű tiol-észterből is előállíthatok, amelyben az R szubsztituens hidroxi-alkilcsoportot tartalmaz, és amelyhez az Rj csoport és az R° csoport hidrogénatomtól eltérő jelentésűek, egy karbamát vagy észter valamilyen alkoholból történő előállítására ismert olyan módszerrel, amely a molekula többi részét változatlanul hagyja. A reakciót általában az ilyen szubsztituenseket tartalmazó I általános képletű vegyületek I’ általános képletű vegyületbó'l való előállítására leírt módszerek szerint végezzük. Az olyan XVII általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R° jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy XXXm általános képletű savhalogenid — ahol Hal jelentése az előbb megadottakkal azonos; R*5 jelentése R° előbb megadott jelentésével azonos, azzal a fenntartással, hogy hidrogénatomtól eltérő jelentésű; és Hal’jelentése klóratom vagy brómatom — és egy VIII általános képletű 7-amino-cefalosporin-származék reakciójával, majd szükség esetén a kapott szulfoxid redukciójával (ha n jelentése 1) és a védőcsoportok eltávolításával állíthatjuk elő. A reakciót általában vizes szerves közegben, például víz és valamilyen éter (tetrahidrofurán vagy dioxán), víz és valamilyen keton (aceton) vagy víz és valamilyen klórozott oldószer (kloroform vagy diklór-metán) elegyében végezzük valamilyen lúgos kondenzálószer, például valamilyen alkálifém-hidrogén-karbonát (nátrium-hidrogén - -karbonát) jelenlétében, —40 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten . Az eljárás a 2,399.418. sz. francia szabadalmi leírásban közölt módszerhez hasonlóan is végrehajtható. Magától értetődik, hogy ha a 7-amino-cefalosporin-származék R szubsztituense amino- vagy alkil-amino-csoportot tartalmaz, azt védeni kell, és ha az R szubsztituens hidroxil-,karbonil-,formil- vagy acil-alkil-csoportot tartalmaz, az lehet szabad vagy védett. A védést és a védőcsoportok eltávolítását az előbbiekben leírt körülmények között végezzük. A XXXIII általános képletű vegyületeket egy XXXIV általános képletű vegyüíet -ahol R’° és Hal’ jelentése az előbb megadottakkal azonos — halogénezésével állíthatjuk elő halogénezett származékok előállítására alkalmas valamely önmagában ismert eljárással, amely nem befolyásolja a molekula többi részét. Ha olyan XXXIII általános képletű terméket kívánunk előállítani, amelynek képletében Haljelentése brómatom, a brómmal történő reagáltatást valamely olyan katalizátor jelenlétében végezzük, amely lehet valamilyen savas katalizátor, például hidrogén-bromid, hidrogén-klorid vagy valamilyen szulfonsav (metán-szulfonsav, vízmentes p-toluol-szulfonsav vagy benzol-szulfonsav), vagy ultraibolya fény jelenlétében. Ha olyan XXXIII általános képletű terméket kívánunk előállítani, amelynek képletében Hal jelentése klóratom, a klórral történő reagáltatást valamely előbb említett katalizátor jelenlétében vagy szulfuril-kloriddal végezzük. A halogénezést valamilyen szerves oldószerben, így klórozott oldószerekben (például diklór-metánban, kloroformban, szén-tetrakloridban, diklór-etánban vagy triklór-etilénben) vagy éterekben (például dietil-éterben vagy dioxánban) vagy ilyen oldószerek elegyében végezzük, -40 °C és a reakcióelegy forrási hőmérséklete közötti hőmérsékleten. A XXXIV általános képletű vegyületek egy XXXV általános képletű sav vagy ennek valamilyen sója vagy szilil-észtere — ahol R’°jelentése az előbb megadottakkal azonos — valamilyen XlIIa általános képletű vegyüíet - ahol X3, Y3 és Z3 azonosak vagy különbözők, és alkilvagy fenil-csoportokat jelentenek, vagy 2 közülük olyan 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt képez 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 35 13
