184771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-karbonsav származékok előállítására
1 184 771 2 azokkal az atomokkal, amelyhez kapcsolódnak, amely adott esetben további heteroatomként oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmaz; vagy X3 és Y3 az előbbiekben megadott alkilcsoportokat jelentenek, és Z3 jelentése hidrogénatom vagy dialkil-amino csoport — jelenlétében valamilyen halogénézőszerrel reagáltatva állíthatók elő. A halogénezőszer lehet foszfor-pentaklorid, foszforil-triklorid, oxalil-klorid vagy foszgén, ha a sav-kloridot kívánjuk előállítani, vagy foszfor-pentabromid, foszforil-tribromid vagy tionil-bromid, ha a sav-bromidot kívánjuk előállítani. A XlIIa általános képletű vegyületek közül dimetil-acetamidot, dietil-acetamidot, dimetil-propionamidot, dietil-propionamidot, dimetil-formamidot, N-acetil-morfolint, N-acetil-pipridint, N-acetil-N-metil-anilint, N-metil-pirrolidont vagy tetrametil-karbamidot előnyös használni. Ha a XXXV általános képletű sav valamilyen sóját használjuk, akkor előnyös valamilyen alkálifém sót vagy valamilyen tercier-aminnal (például trietil-aminnal) képzett sót használni. Ha szilil-észtert használunk, akkor trimetil-szilil-észtert vagy terc-butil-dimetil-szilil-észtert előnyös használni. Ezt az észtert előnyösen az A. WISSNER és mtsai. által a J. Org. Chem. 43 (20), 3972 (1978)-ban leírt módszer szerint vagy in situ állítjuk elő. A XXXV általános képletű sav halogénezését általában valamilyen szerves oldószerben, például valamilyen klórozott oldószerben (diklór-metánban vagy kloroformban), észterben (etil-acetátban), aromás szénhidrogénben (toluolban vagy xilólban) vagy éterben (dietil-éterben, diizopropil-éterben vagy tetrahidrofuránban) végezzük —70 °C és 130 °C közötti hőmérsékleten. Magától értetődik, hogy a syn-formában lévő XXXV általános képletű savak a syn-formában lévő savhalogenideket és az anti-formában lévő XXXV általános képletű savak az anti-formában lévő XXXIV általános képletű savhalogenideket eredményeznek. A XXXV általános képletű savak egy XXXVI általános képletű észter — ahol R’° jelentése az előbb megadottakkal azonos; és Alk jelentése alkilcsoport — savas hidrolízisével vagy elszappanosításával állíthatók elő. A reakciót általában nátrium-hidroxid jelenlétében etanolban végezzük, a reakcióelegy forrási hőmérsékletén. A XXXVI általános képletű észterek az R. BUCOURT és mtsai. által a Tetrahedron Letters, 34, 2233 (1978)-ban leírt módszer szerint állíthatók elő. Az olyan XVII általános képletű vegyületeket — ahol R° jelentése hidrogénatom -egy XXXVII általános képletű vegyületből — ahol R, Rj, Hal és n jelentése az előbb megadottakkal azonos — állíthatjuk elő a 2,399.418. sz. francia szabadalmi leírásban közölt módszerhez hasonlóan, majd szükség esetén a szulfoxid redukciójával és a védőcsoportok eltávolításával. Magától értetődik, hogy ha a XXXVII általános képletű vegyület R szubsztituense amino-, alkil-amino- vagy formil-csoportot tartalmaz, ezeket a csoportokat védeni kell, és ha az R szubsztituens hidroxil-, karbonil- vagy acil-alkil-csoportot tartalmaz, akkor ez a csoport lehet szabad vagy védett is. Ahol szükséges, a szulfoxid redukcióját és a védőcsoportok eltávolítását az előbb leírt körülmények között végezzük. A XXXVn általános képletű vegyületek egy VIII általános képletű 7-amino-cefalosporin-származékból állíthatók elő egy XXXVIII általános képletű vegyülettel — ahol Hal jelentése az előbb megadottakkal azonos — (amely vegyület in situ képződik) reagáltatva az előbb egy XXXIII általános képletű vegyület egy VIII általános képletű vegyülettel való kondenzálására leírt körülmények között, vagy a 2,399.418. sz. francia szabadalmi leírásban közölt módszerhez hasonlóan. A XXXVIII általános képletű vegyületeket (amelyeket in situ állítunk elő) a fenti francia szabadalmi leírásban közöltek szerint állítjuk elő. Az I, VIII, XI, XIV, XV, XVII, XIX, XXI, XXIII, XXV, XXVIII, XXXII vagy XXXVII általános képletű vegyületek izomereit kromatográfiával vagy kristályosítással választhatjuk szét. A találmány szerint előállított új vegyületek savakkal addiciós sókká alakíthatók át. A találmány eljárásai szerint a vegyületeket trifluor-ecetsavas só formájában, kristályoldószerként hangyasavat vagy vizet tartalmazó formában vagy p-toluol-szulfonsavas só formájában állítjuk elő. A találmány szerinti olyan I általános képletű vegyületek — ahol R jelentése az előbb megadottakkal azonos — amelyeket ilyen sókként állítottunk elő, felszabadíthatok, és szokásos módszerekkel más savakkal képzett sókká alakíthatók át. A találmány szerinti vegyületek önmagukban ismert módszerekkel fémsókká vagy nitrogéntartalmú bázisokkal képzett addiciós sókká is átalakíthatok. Ezek a sók valamilyen bázis (például valamilyen alkálifém- vagy alkáliföldfém-bázis), ammónia vagy valamilyen amin és valamely találmány szerinti vegyület alkalmas oldószerben, például valamilyen alkoholban, éterben vagy vízben való reagáltatásával, vagy valamilyen szerves sav sójával végzett csere reakcióval állíthatók elő. A képződő só (adott esetben oldatának bepárlása után) kiválik, és szűréssel vagy dekantálással vagy adott esetben az oldat liofilizálásával különíthető el. Gyógyszerészetileg elfogadható sókra példaként szervetlen savakkal képzett addiciós sók (hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, nitrátok vagy foszfátok) vagy szerves savakkal képzett addiciós sók (szukdnátok, fumarátok, maleátok vagy p-toluol-szulfonátok), alkálifém sók (nátrium-, kálium- vagy lítium-sók) vagy alkáliföldfém sók (magnézium- vagy kalcium-sók), az ammóniumsó és a nitrogéntartalmú bázisokkal (etanol-aminnal, dietanol-aminnal, trimetil-aminnal, trietil-aminnal, metilaminnal, propil-aminnal, diizopropil-aminnal, N,N-diniéül -etanol -aminnal, benzil-aminnal, diciklohexil-aminnal, N-benzil-ß-fenetil-aminnal, N ,N ’-dibenzil-e tilén-diamin - nal, difenilén-diaminnal, benzhidril-aminnal, kininnel, kolinnal, argininnel, lizinnel, leudnnal vagy dibenzil-aminnal) képzett sók említhetők. A találmány szerinti új vegyületek adott esetben fizikai módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatográfiával tisztíthatok. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
