184771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-karbonsav származékok előállítására
A XXVIII általános képletű vegyület RJ és R4 védőcsoportjai (vagy a XXX általános képletű vegyület esetén az Rj védőcsoport) egy XXXI általános képletű 7-amino-cefalosporin-származékra — ahol a kettős kötés helyzete az előbb megadottak szerinti — olyan módszerekkel vihetők fel, amelyek ismertek vagy az irodalomban leírtak: Ha Rj jelentése formilcsoport: a J. C. SHEEHAN és mtsai. által a J. Am. Chem. Soc. 80, 1156 (1958)-ban leírt módszer szerint. Ha Rj jelentése acetil-, klór-acetil-, triklór-acetil-, fenil-acetil-, fenoxi-acetil- vagy benzoil-csoport: az E. H. FLYNN által a Cephalosporias and Penicillins (Academic Press, 1972)-ben leírt módszerek szerint. Ha Rj jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport: az L. MORODER és mtsai. által a Hoppe Seyler’s Z. Physiol. Chem. 357, 1651 (1976)-ban leírt módszer szerint. Ha Rj jelentése 2,2,2-triklór-l ,1 -dimetil-etoxi-karbonil-csoport: az I. UGI és mtsai. által az Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17 (5), 361 (1978)-ban leírt módszer szerint. Ha Rj jelentése 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, 2-klór - -1,1 -dimetil-etoxi-karbonil-, 2-ciano-l ,1 -dimetil-etoxi-karbonil-,2-(trimetil-szilil)-etoxi-karbonil-,benziloxi-karbonil-, p-metoxi-benziloxi-karbonil-, 3,5-dimetoxi-benziloxi-karbonil, p-nitro-benziloxi-karbonil- vagy viniloxi-karbonil-csoport: a klór-hangyasav-észterTel vizes szerves közegben alkálifém-hidrogén-karbonát jelenlétében reagáltatva a 788.885. sz. belgiumi szabadalmi leírás szerint. Ha Rj jelentése difenil-metoxi-karbonil-csoport: a megfelelő azido-hangyasav-észterrel reagáltatva vizes szerves közegben alkálifém-hidrogén-karbonát jelenlétében. Ha Rj jelentése 2-(4-bifenilil)-izopropoxi-karbonil-csoport: a Helv. Chim. Acta 51, 924 (1968)-ban leírt módszerhez hasonlóan. Ha Rj jelentése 8-kinoliloxi-karbonil- vagy alliloxi-karbonil-csoport: a megfelelő karbonáttal reagáltatva lúgos vizes szerves közegben. Ha Rj jelentése o-nitro-feniltio- vagy p-nitro-feniltio-csoport: az L. ZERVAS és mtsai. által a J. Am. Chem. Soc. 85, 3669 (1963)-ban leírt módszerhez hasonlóan. Ha az RjNH-csoport (dimetil-amino)-metilén-imino-csoporttal van szubsztituálva: a J. F. FITT által a J. Org. Chem. 42 (15), 2639 (1977)-ben leírt módszerhez hasonlóan. Ha az RjNH-csoport 4-nitro-benzilidén-imino- vagy 3,4-dimetoxi-benzilidén-imino-csoporttal van szubsztituálva: az R. A. SIRESTONE által a Tetrahedron Lett., 33, 2915 (l977)-ben leírt módszer szerint. Ha Rj jelentése metoxi-metilcsoport: az S. SEKI és mtsai, által a Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977)-ben leírt módszer szerint. Ha Rj jelentése terc-butilcsoport: az RJ. STEDMAN által a J. Med. Chem., 9, 444 (1966)-ban leírtak szerint. Ha Rj jelentése benzhidrilcsoport: a 73/03.263. sz. hollandiai szabadalmi leírás szerint. Ha Rj jelentése p-nitro-benzil- vagy p-metoxi-benzil-csoport: az R. R. CHAUVETTE és mtsai. által a J. Org. Chem. 38 (17), 2994 (1973)-ban leírtak szerint. A XI általános képletű vegyületek egy XXXII általános képletű vegyületből — ahol R°, Rí, R3 és n jelentése az előbb megadottakkal és Hal jelentése a XVII általános képletnél megadotakkal azonos — is előállíthatok az I általános képletű vegyületek előállítására a D élj árás változatban leírt módszerhez hasonlóan. A XXXII általános képletű vegyületek egy XV általános képletű vegyületből állíthatók elő az alább a XVII általános képletű vegyületek előállítására leírt módszerek szerint A XIV általános képletű tiol-észterek valamilyen Vila általános képletű sav vagy ennek valamilyen reakcióképes származéka — ahol R° jelentése alkil-, vinil- vagy ciano-metil-csoport vagy valamilyen védőcsoport; és Rj jelentése R2 előbb megadott jelentésével azonos, kivéve hidrogénatomot (vagy jelenthet hidrogénatomot, ha a reakcióképes származék a savklorid) — és egy X általános képletű tiol — ahol R jelentése az előbb a XIV általános képletű vegyületnél megadottakkal azonos — vagy ennek valamilyen alkálifém sója vagy alkáliföldföm sója reakciójával állíthatók elő. Ha olyan XIV általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R2 jelentése hidrogénatom, akkor ezt követően eltávolítjuk az aminocsoportról az Rj védőcsoportot, majd szükség esetén az egyéb védőcsoportokat is. Ha olyan XIV általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R° jelentése hidrogénatom, akkor az oximot valamely olyan ismert módszerrel védjük, amely nem befolyásolja a molekula többi részét. Főként a tritil-csoportot használjuk. Továbbá, ha olyan XIV általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben az R szubsztituens karbonil- vagy szulfo-csoportot tartalmaz, akkor a megfelelő tiolt előnyösen a VII általános képletű sav valamilyen reakcióképes származékával reagáltatjuk. Ha olyan vegyületet kívánunk előállítani, amelyben az R szubsztituens hidroxilcsoportot tartalmaz, akkor ezt a csoportot előnyös előzetesen védeni, például tritil-csoporttal. Előnyös, ha ezeket a védőcsoportokat csak a XIV általános képletű tiol-észtereknek a XV vagy VIII általános képletű vegyületekkel való reagáltatása után távolítjuk el. a) Ha a Vila általános képletű vegyületet sav formájában használjuk, akkor a kondenzációt általában valamilyen szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, acetoni trüben, tetrahidrofuránban, diklór-metánban, kloroformban vagy etil-acetátban végezzük valamilyen kondenzálószer, például valamilyen karbodiimid (diciklohexil-karbodiimid), N,N’-karbonil-dümidazol vagy 2- -etoxi-1 -(etoxi-karbonil)-l ,2-dihidrokinolin jelenlétében —20 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, majd utána adott esetben eltávolítjuk a védőcsoportokat. b) Ha a Vila általános képletű sav valamilyen reakcióképes származékát használjuk, akkor használhatjuk az anhidridet, valamilyen vegyes anhidridet, valamilyen savhalogenidet vagy egy IXa általános képletű reakcióképes észtert — ahol R° és Rj jelentése az előbb megadottakkal azonos; és Z jelentése szukcinimido-, 1-benztriazolil-, 4-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, pentaklór-fenil- vagy ftálimido-csoport. c) Ha olyan XIV általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R2 jelentése hid5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
