184771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-karbonsav származékok előállítására
1 184 771 alkoxi-, amino-, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoporttal van szubsztituálva) vagy fenilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 5-6 tagú telített heterociklusos gyűrűt képeznek, amely adott esetben másik heteroatómként nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot is tartalmazhat, és amely adott esetben alkilcsoporttal lehet szubsztituálva. Előnyösen olyan XXV általános képletű enamínt hidrolizálunk, amelynek képletében R7 és R8 is metilcsoportot jelent. A reakciót általában valamilyen szerves savban (például hangyasavban vagy ecetsavban) vagy valamilyen szervetlen savban (például sósavban vagy kénsavban) végezzük oldószer jelenlétében vagy anélkül, vizes vagy szerves közegben, —20 °C és a reakcióé légy forrási hőmérséklete közötti hőfoktartományba eső hőmérsékleten. Ha a reakciót szerves közegben végezzük, a hidrolízist úgy végezzük, hogy vizet adunk a reakcióelegyhez, és utána szükség szerint valamilyen szervetlen bázissal (például alkálifém-hidrogén-karbonáttal) vagy szerves bázissal (például valamilyen tercier aminnal vagy piridinnel) reagáltatjuk. Ha a reakciót oldószer jelenlétében végezzük, nem szükséges, hogy az elegyíthető legyen a savas vizes fázissal. Ha nem elegyedik, a hatásos érintkezést élénk keveréssel hozzuk létre. A felhasználható oldószerek közül a klórozott oldószerek, etil-acetát, tetrahidrofurán, acetonitril, dimetil-formamid és az alkoholok említhetők meg. A reakcióhoz nem feltétlenül szükséges, hogy a XXV általános képletű köztiterméket megtisztítsuk. Az olyan XXIII általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n jelentése 1, a 2,637.176. sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban közölt módszer szerint állítjuk elő olyan XXIII általános képletű vegyületek oxidációjával, amelyek képletében n jelentése 0. Ugyanígy az olyan VIII, XI, XV, XVII, XIX illetve XXI általános képletű vegyületek, amelyek képletében n jelentése 1, szintén a 2,637.176. sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban közölt módszer szerint állíthatók elő oxidációval olyan VIII, XI, XV, XVII, XIX illetve XXI általános képletű vegyületekből, amelyek képletében n jelentése 0. Az olyan XXV általános képletű vegyületek — ahol R7 és Rg jelentése az előbb megadottakkal azonos, azzal a fenntartással, hogy hidroxil-, amino- vagy alkil-amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoporttól eltérő jelentésűek — egy XXVI általános képletű vegyület — amelyet in situ állítunk elő, és ahol R7 és Rg jelentése az előbb megadottakkal azonos, és R9 és Rio, amelyek azonosak vagy különbözők, vagy XXVIIa általános képletű csoportokat jelentenek, amelyekben X2 oxigénatomot és Rí i alkil- vagy fenil-csoportot jelent; vagy R9 és R10 közül az egyik olyan XXVIIa általános képletű csoportot jelent, amelyben X2 jelentése oxigénatom vagy kénatom és R! j jelentése alkil- vagy fenil-csoport, és a másik olyan XXVIIb általános képletű aminocsoportot jelent, amelyben Rí2 és R13 jelentése R7 és Rg előbb megadott jelentésével azonos; vagy az R9 és Rí o csoportok mindegyike XXVIIb általános képletű csoportot jelent — és egy XXVm általános képletű cefalosporin-származék — ahol Rj és Ri jelentése az előbb megadottakkal azonos, és a vegyület 3-metil-biciklookt-2-én, 3-metil-bidklookt-3-én vagy 3-metilén-bidklooktán formájúreakciójával állíthatók elő. Ha olyan XXVI általános képletű vegyületet választunk, amelynél a XXVIIb általános képletű csoport —NR7 Rg -tói eltérő jelentésű, akkor ezt a típusú vegyületet előnyös úgy kiválasztani, hogy a HNRi2R13 általános képletű amin illékonyabb legyen, mint a HNR7 Rg általános képletű amin. A reakciót általában valamilyen szerves oldószerben végezzük, például dimetil-formamidban vagy hexametil-foszforsav-triamidban, vagy oldószerelegyekben (például dimetil-formamid és tetrahidorufán, dimetil-formamid és dimetil-acetamid, dimetil-formamid és dietil-éter vagy dimetil-formamid és dioxán elegy ében) 20 °C és a reakcióelegy forrási hőmérséklete közötti hőfoktartományban. Magától értetődik, hogy ha lejelentése olyan XXIV általános képletű csoport, amelyben R° jelentése hidrogénatom, akkor előnyös ha az oximot az előbb leírt körülmények között védjük. Az olyan XXV általános képletű vegyületek — ahol Rj és Rjj jelentése az előbb megadottakkal azonos, és R7 és Rg jelentése hidroxil-, amin- vagy alkil-amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport — transzenaminálással állíthatók elő olyan XXV általános képletű vegyületből — ahol R7 és Rg jelentése alkilcsoport, előnyösen metilcsoport. A reakciót egy XXIX általános képletű amin — ahol R) és Rg azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidroxil-, amino-, vagy alkil-amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport — és egy XXV általános képletű vegyület reagáltatásával hajtjuk végre az előbbiekben a XXVI általános képletű vegyület és a XXVIII általános képletű származék reakciójára leírt körülmények között. A XXVII általános képletű vegyületeket a H. BREDERECK és mtsai. által a Chem. Bér. 101. 41 (1968)-ban, a Chem. Bér. 101. 3058 (l968)-ban és a Chem. Bér. 106. 3725 (1973)-ban leírt módszerek szerint állíthatjuk elő. A XXVIII általános képletű cefalosporin-származékok — ahol lejelentése XXIV általános képletű csoport — a XXX általános képletű vegyületekből — ahol Rj jelentése az előbb megadottakkal azonos — állíthatók elő egy VII általános képletű vegyülettel vagy ennek valamilyen származékával reagáltatva az I átalános képletű vegyületek előállítására előbb leírt körülmények között. A XXVIII és XXX általános képletű cefalosporin-származékok — ahol R j jelentése V általános képletű csoport — a megfelelő savak észterezésével állíthatók elő hasonlóan egy olyan I általános képletű vegyületnek — ahol Rj jelentése V általános képletű csoport — olyan I általános képletű vegyületből — ahol Rj jelentése hidrogénatom — végzett előbb leírt előállítási módszeréhez. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
